SOX9発現量増加に注目した軟骨細胞脱分化防止法開発ー軟骨細胞移植治療の改善ー

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22659269
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20212871)
• 研究分担者: 鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40291174) ; 酒井 忠博 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (60378198)
• キーワード: SOX9 / Runx2 / BMP / 骨芽細胞分化

研究概要

自己軟骨細胞移植治療(ACT)は現在臨床にも用いられている期待される治療法であるが、移植軟骨細胞を効率よく大量に得る方法が課題となっている。単層培養下では軟骨細胞の形質転換に伴い細胞形態と表面マーカーに変化が起こることを明らかにした。これにより安定した形質を持つ細胞を得ることができるが、細胞数が限られるという問題も新たに発生した。培養過程で形質を安定させつつ、細胞増加を図る必要がある。最終目標は最も効率よく軟骨細胞の脱分化を抑制し、かつ細胞の増殖に影響しない物質を期間内に特定し、これをヒト軟骨細胞培養に用いて現状のACTの治療成績を改善することである。前課題の「軟骨細胞の代謝に対する各種薬剤の影響の検討-スクリーニングシステムの構築-」でスクリーニング系を確立した。本課題では転写因子SOX9の発現量増加に対する薬剤効果を検討し、候補化合物を複数見出すことが出来たが、一部の実験系では効果が有るものの、ヒト軟骨細胞では効果を明らかとすることが出来なかった。スクリーニング範囲を拡げる、細胞腫類を変更する等の改良を加えて、再度薬剤の探索を行っている。Back up研究からRunx2発現を増強させる物質を見出し、これを先行させて研究を続行した。最終的に候補物質を2種類に絞り込み、これら化合物がBMP刺激存在下で骨芽細胞形質の発現増強に関わること、骨芽細胞分化促進効果が有ることを確認した。作用機序の解明を進めBMP signalのnone-canonical pathwayに作用している事を確認した。この二種類の化合物は同一の薬効を持ち構造式の類似性がある。骨芽細胞分化促進剤(骨形成促進剤及びその用途)として特許申請(特願 2011-185306JP)を行った。現在、骨髄幹細胞に作用させて骨芽細胞分化促進剤としての臨床使用を計画している。現在行っている骨髄細胞由来骨芽細胞移植による骨延長促進臨床研究に適合させる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Cartilage implantation for the bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 22(2) ページ: 245-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroblastoma of the femoral neck as a cause of hip synovitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kitoh H, Wasa J, Nishida Y, Ishiguro N.
  • 雑誌名: J Pediatr Orthop B 巻: 21(2) ページ: 179-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spondylometaphyseal dysplasia with cone-rod dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitoh H, Kaneko H, Kondo M, Yamamoto T, Ishiguro N, Nishimura G.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 155A(4) ページ: 845-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis patients with a history of deep prosthetic joint infection : a report of four cases (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Kojima T, Kanayama Y, Shioura T, Hayashi M, Tsuboi S, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 21(5) ページ: 542-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study protocol of a multicenter registry of patients with rheumatoid arthritis starting biologic therapy in Japan : Tsurumai Biologics Communication Registry (TBCR) Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Kaneko A, Hirano Y, Ishikawa H, Miyake H, Oguchi T, Takagi H, Yabe Y, Kato T, Ito T, Terabe K, Fukaya N, Kanayama Y, Shioura T, Funahashi K, Hayashi M, Kato D, Matsubara H, Fujibayashi T., Kojima M, Ishiguro N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol
  • DOI: DOI:10.1007/s10165-011-0518-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early aggressive intervention with tocilizumab for rheumatoid arthritis increases remission rate defined using a Boolean approach in clinical practice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Kaneko A., Hirano Y, Ishikawa H, Miyake H, Takagi H, Yabe Y, Kato T, Terabe K, Fukaya N, Tsuchiya H, Shioura T, Funahashi K., Hayashi M, Kato D, Matsubara H, Ishiguro N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol
  • DOI: DOI:10.1007/s10165-011-0528-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory effect of advanced glycation end products on human meniscal cells from osteoarthritic knees (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraiwa H, Sakai T, Mitsuyama H, Hamada T, Yamamoto R, Omachi T, Ohno Y, Nakashima M, Ishiguro N
  • 雑誌名: Inflamm Res 巻: 60(11) ページ: 1039-48
  • DOI: DOI:10.1007/s00011-011-0365-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone suppresses hydrogen peroxide-induced apoptosis of osteoarthritic chondrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoda M, Sakai T, Mitsuyama H, Hiraiwa H, Ishiguro N
  • 雑誌名: J Orthop Sci 巻: 16(6) ページ: 791-8
  • DOI: DOI:10.1007/s00776-011-0138-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatial and temporal distribution of growth factors receptors in the call us : implications for improvement of distraction osteogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Siwicka KA, Kitoh H, Kawasumi M, Ishiguro N
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 73(3-4) ページ: 117-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperuricemia cosegregating with osteogenesis imperfecta is associated with a mutation in GPATCH8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kitoh H, Matsuura T, Masuda A, Ito M, Mottes M, Rauch F, Ishiguro N, Ohno K
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 130(5) ページ: 671-83
  • DOI: DOI:10.1007/s00439-011-1006-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early clinical and radiographic characteristics in fibrodysplasia ossificans progressiva : a report of two cases (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H, Ishiguro N
  • 雑誌名: J Bone Joint Surg Am 巻: 93(10) ページ: e52 1-5
  • DOI: doi:10.2106/JBJS.J.01443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors related to surgical outcome after posterior decompression and fusion for craniocervical junction lesions associated with osteogenesis imperfecta (2011)
  • 著者名/発表者名: Imagama S, Wakao N, Kitoh H, Matsuyama Y, Ishiguro N
  • 雑誌名: Eur Spine J 巻: 20 Suppl 2 ページ: 320-5
  • DOI: DOI:10.1007/s00586-011-1734-5
  • 査読あり
• [学会発表] 人OA細胞におけるMicroRNA-125bによるAggrecanase-1(ADAMTS4)の発現制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松川哲也、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、大間知孝顕、中島基成、石塚真哉、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] 変形性関節症(OA)半月板細胞におけるHypoxia-inducible facyor-2α(HIF-2α)の発現増加 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石塚真哉、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、大間知孝顕、中島基成、松川哲也、小田智之,高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] microRNA-23b、27bはOAの軟骨細胞においてhypoxia-inducible factor-2α(HIF2-α)及び軟骨内骨化関連遺伝子の発現を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 石塚真哉、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、大間知孝顕、中島基成、松川哲也、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] 変形性関節症の発生機序におけるS100A12タンパクの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島基成、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、大間知孝顕、石塚真哉、松川哲也、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] Ectopic Ossification in the Regenerated Tissue at the Tendon Defect Site (2012)
  • 著者名/発表者名: Omachi, T; Sakai, T; Hiraiwa, H; Hamada, T; Ohno, Y; Nakashima, M; Ishizuka, S; Matsukawa, T; Oda, T; Takamatsu, A; Yamashita, S; Ishiguro, N
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 20120204-20120207
• [学会発表] Increased expression of Hypoxia-inducible factor-2α in osteoarthritic meniscus cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka, S; Sakai, T; Hiraiwa, H; Hamada, T; Ohmachi, T; Nakashima, M; Ohno, Y; Matsukawa, T; Oda T; Takamatsu A; Yamashita S; Ishiguro, N
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 20120204-20120207
• [学会発表] The effects of S100A12 in the pathogenesis of osteoarthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, M, Sakai, T, Hiraiwa, H, Hamada, T, Omachi, T, Ohno, Y, Ishizuka, S, Matsukawa, T, Oda, T, Takamatsu, A, Yamashita S, Ishiguro, N
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 20120204-20120207
• [学会発表] 十字靭帯再建用ガイドシステムBullseye(r)を用いた解剖学的二重束前十字靭帯再建術の小経験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平岩秀樹、酒井忠博、濱田恭、大間知孝顕、中島基成、石塚真哉、松川哲也、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第18回東海関節鏡研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 外反ストレステスト陽性を呈した肘関節後内側インピンジメント症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高松晃、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、大間知孝顕、中島基成、松川哲也、石塚真哉、小田智之、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第18回東海関節鏡研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 滑膜骨軟骨腫症による変形性肩関節症の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大間知孝顕、酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、中島基成、石塚真哉、松川哲也、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第18回東海関節鏡研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 当院における解剖学的後十字靭帯二重束再建術について (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱田恭、酒井忠博、平岩秀樹、大間知孝顕、中島基成、松川哲也、石塚真哉、小田智之、高松晃、山下暁士、石黒直樹
  • 学会等名: 第18回東海関節鏡研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 生物学的製剤の種類と外科治療のリスク (2011)
  • 著者名/発表者名: 石黒直樹, 小嶋俊久
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20110717-20110720
• [学会発表] 膝蓋骨不安定症患者と正常人のTT-TG値の比較検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平岩秀樹、塚原隆司、酒井忠博、濱田恭、大間知孝顕、山本隆一郎、大野洋平、中島基成、石塚真哉、松川哲也、石黒直樹
  • 学会等名: 第3回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110615-20110618
• [学会発表] CTを用いたACL損傷膝における伸展および回旋アライメントの評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平岩秀樹、塚原隆司、酒井忠博、濱田恭、大間知孝顕、山本隆一郎、大野洋平、中島基成、石塚真哉、松川哲也、石黒直樹
  • 学会等名: 第3回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110615-20110618
• [学会発表] 異常可動性外側半月板の鏡視下縫合術後に外側半月板の断裂を起こした1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 濱田恭、塚原隆司、河合亮輔、酒井忠博、平岩秀樹、山本隆一郎、大間知孝顕、中島基成、大野洋平、石塚真哉、松川哲也、石黒直樹
  • 学会等名: 第3回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110615-20110618
• [学会発表] ポータブルX線透視装置を用いたACL再建術前後の膝伸展位矢状面アライメント評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野洋平、塚原隆司、酒井忠博、平岩秀樹、河合亮輔、濱田恭、山本隆一郎、大間知孝顕、中島基成、石黒直樹
  • 学会等名: 第3回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110615-20110618
• [学会発表] MPFL再建+脛骨粗面移行術後の膝蓋骨高位に関するX線学的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松川哲也、平岩秀樹、酒井忠博、濱田恭、山本隆一郎、大間知孝顕、大野洋平、中島基成、石塚真哉、石黒直樹
  • 学会等名: 第3回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20110615-20110618
• [学会発表] 関節リウマチ患者における血中II型コラーゲン分解産物の軟骨破壊マーカーとしての意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小嶋俊久、林真利, 舟橋康治, 加藤大三、松原浩之、石黒直樹、J.S.Mort, A.R.Poole
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2011-10-21
• [産業財産権] 骨形成促進剤及びその用途 (2011)
  • 発明者名: 大野欽司, 石黒直樹, 鬼頭浩史, 他
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権番号: 2011-185306(JP)
  • 出願年月日: 2011-08-26