| 研究概要 |
中枢神経系におけるシナプス形成機構の分子レベルの素過程として、発現する蛋白質の分子修飾と細胞内情報伝達系による制御が考えられる。本研究は、グルタミン酸作動性シナプスにおける興奮性シナプス形成と維持の基本的な調節機構の解明を目指す。今年度は引き続き、興奮性シナプス後膜に局在する受容体である知的障害・自閉症原因遺伝子IL1RAPL1が、興奮性シナプス制御に及ぼす影響の解析を続けた。そして、これまでの研究成果を取りまとめ、IL1RAPL1が下流のMcf2l-RhoA-ROCKシグナル系を介して、興奮性シナプスの形成とそれに続く成熟・安定化を促進し、興奮性シナプスにおけるグルタミン酸受容体の発現を制御する分子機構を報告した(PLoS One 8, e66254 (2013))。また、シナプスにおいて多くの蛋白質が翻訳後修飾機構により制御される。可逆的な翻訳後修飾の一種であるパルミトイル化を触媒する酵素DHHC8は、統合失調症の関連遺伝子であり、特に神経系で高発現を示す。このパルミトイル・アシルトランスフェラーゼDHHC8がシナプスに局在し、AMPA受容体結合タンパク質PICK1に会合して、PICK1のパルミトイル化を亢進することを新たに見出した。更に、小脳の平行線維-プルキンエ細胞間のシナプスにおいて、DHHC8によるPICK1のパルミトイル化がAMPA受容体の細胞内取り込みを促進し、シナプスに発現するAMPA受容体を減少させ、長期抑圧を誘導していることを明らかにした(J. Neuroscience 33, 15401-15407 (2013))。これは、パルミトイル化依存的なシナプス可塑性の最初の報告であると共に、長期抑圧に重要なパルミトイル化タンパク質を同定した初めての研究である。以上の通り、興奮性シナプスの形成とその機能調節に関する分子機構の解明を行なった。
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