興奮性シナプス形成の分子機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22680029
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 崇 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80547472)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: シナプス形成 / グルタミン酸 / 受容体 / 翻訳後修飾 / 精神疾患 / 恒常的可塑性 / スパイン / １分子観察

研究概要

哺乳類の中枢神経系において主要な興奮性神経伝達を担う、グルタミン酸作動性シナプスの形成と維持・調節の分子機構について研究した。特に、シナプスにおけるタンパク質翻訳後修飾の解析を進めた。そして、グルタミン酸受容体およびその結合タンパク質がチロシンリン酸化やパルミトイルを受け、これらの分子修飾により、グルタミン酸受容体のシナプス局在と細胞内の輸送が制御される機構を明らかにした。また、知的障害・自閉症原因遺伝子であるシナプス接着分子IL1RAPL1に関する解析を行ない、IL1RAPL1が下流のRhoAシグナル系を介して、興奮性シナプスの形成とそれに続く成熟・安定化の過程を制御することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] DHHC8-dependent PICK1 palmitoylation is required for induction of cerebellar long-term synaptic depression (2013)
  • 著者名/発表者名: Thomas G.M., Hayashi T., Huganir R.L., Linden D.J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 33 ページ: 15401-15407
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1283-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smarter neuronal signaling complexes from existing components : How regulatory modifications were acquired during animal evolution (2013)
  • 著者名/発表者名: Thomas G.M., Hayashi T.
  • 雑誌名: Bioessays 巻: 35 ページ: 929-939
  • DOI: 10.1002/bies.201300076
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T., Yoshida T., Ra M., Taguchi R., Mishina M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e66254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylation at two cysteine clusters on the C-terminus of GluN2A and GluN2B differentially control synaptic targeting of NMDARs (2012)
  • 著者名/発表者名: Mattison H.A., Hayashi T., Barria A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e49089
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylation by DHHC5/8 targets GRIP1 to dendritic endosomes to regulate AMPA-R trafficking (2012)
  • 著者名/発表者名: Thomas G.M., Hayashi T., Chiu S.L., Chen C.M., Huganir R.L.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 73 ページ: 482-496
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2011.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic scaling requires group I mGluR activation mediated by Homer1a (2010)
  • 著者名/発表者名: Hu J.H., Park J.M., Park S., Xiao B., Dehoff M.H., Kim S., Hayashi T., Schwarz M.K., Huganir R.L., Seeburg P.H., Linden D.J., Worley P.F.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 68 ページ: 1128-1142
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.008
  • 査読あり
• [学会発表] パルミトイル化修飾に伴うグルタミン酸受容体複合体のシナプス輸送制御 Palmitoylation-dependent synaptic delivery of glutamate receptor complex (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市) (ワークショップ発表)
  • 年月日: 2013-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Mental retardation/autism spectrum disorder related gene product IL1RAPL1 regulates formation and stabilization of glutamatergic synapses (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T.
  • 学会等名: US-Japan Brain Research Collaborative Program - Current Trends and Future Directions of Synaptic Plasticity Research
  • 発表場所: ワシントン州立大学(米国シアトル市) (シンポジウム発表)
  • 年月日: 2013-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 精神疾患原因遺伝子ILIRAPL1によるRhoAを介したグルタミン酸作動性シナプス制御 IL1RAPL1 regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 崇、吉田 知之、三品 昌美
  • 学会等名: Neuro2013(第36回日本神経科学・第56回日本神経化学会・第23回日本神経回路学会合同大会)
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市) (口頭発表)
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連蛋白質ILIRAPLIによるRhoAを介した興奮性シナプス制御 IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 崇、吉田 知之、三品 昌美
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市) (口頭発表)
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] PDZ domain-containing proteins are binding partners and substrates for a specific subgroup of palmitoylacyltransferases (2012)
  • 著者名/発表者名: George J., Karnam S., Hayashi T., Huganir R.L., Thomas G.M.
  • 学会等名: Biochemical Society Focused Meeting, Regulation of protein trafficking and function by palmitoylation
  • 発表場所: セント・アンズカレッジ(英国オックスフォード市)
  • 年月日: 2012-08-24
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連蛋白質IL1RAPL1による興奮性シナプスでのAMPA型グルタミン酸受容体局在・輸送機構の調節 Mental retardation/Autism spectrum disorder related gene product IL1RAPL1 regulates membrane trafficking of the AMPA receptor in glutamatergic synapses (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 崇、吉田 知之、三品 昌美
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市) (口頭発表)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 翻訳後修飾によるイオンチャンネル型グルタミン酸受容体の機能制御 Post-translational protein modification and regulation of AMPA receptors and NMDA receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市) (シンポジウム発表)
  • 年月日: 2011-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] イオンチャンネル型グルタミン酸受容体のパルミトイル化依存的な輸送・局在制御 Post-translational palmitoylation and regulation of ionotropic glutamate receptors in neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会 The 11th Southeast Asian Western Pacific Regional Meeting of Pharmacologists
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市) (口頭発表)
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] Palmitoylation by DHHC5/8 regulates GRIP1 dendritic targeting and AMPA-R trafficking (2010)
  • 著者名/発表者名: Thomas G, Hayashi T, Chen CM, Huganir RL
  • 学会等名: Society for Neuroscience 40^<th> annual meeting
  • 発表場所: サンディエゴコンベンションセンター(米国サンディエゴ市)
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] 脂肪酸結合によるイオンチャンネル型グルタミン酸受容体の局在と輸送の新規制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 自治医科大学地域医療情報研修センター(栃木県下野市) (口頭発表)
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] パルミトイル化によるグルタミン酸受容体の輸送・局在制御 Post-translational palmitoylation and regulation of AMPA receptors and NMDA receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: 林 崇
  • 学会等名: Neuro2010 (第33回日本神経科学・第53回日本神経化学会・第20回日本神経回路学会合同大会)
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県神戸市) (シンポジウム発表)
  • 年月日: 2010-09-04
  • 招待講演
• [図書] 脳科学辞典、担当項目「チロシンキナーゼ」(脳科学辞典編集委員会編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 崇