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本研究では、老化のエピジェネティック制御機構を細胞レベルと個体レベルで同時に理解することを目標としている。最近われわれは、クロマチンリモデリング因子CHD8がクロマチン上にリンカーヒストンH1を呼び込むことによってp53機能を抑制することを見出したが、CHD8/ピストンH1複合体は細胞老化におけるクロマチンリモデリングに重要な役割を果たしていることが予想される。そこでわれわれは、「CHD8/ピストンH1が老化のマスター遺伝子ではないか?」という仮説を提唱し、CHD8/ピストンH1複合体がどのように細胞老化に関わっているか、さらに発がん抑制に果たす役割を実験的に明らかにすることを提案した。
本研究では、まず正常細胞でCHD8/ヒストンH1を過剰発現あるいは機能抑制し、細胞老化に及ぼす効果について検討した。ヒト胎仔由来線維芽細胞でCHD8を過剰発現すると、p53誘導性の細胞老化が阻害された。また野生型マウス胎仔由来線維芽細胞(MEFs)においてヒストンH1をノックダウンすると細胞老化が誘導される。さらにわれわれはCHD8コンディショナルノックアウトマウスを作製し、CHD8を誘導性にノックアウトできるMEFsを樹立した。CHD8を誘導性に欠損させると増殖能が著明に低下することが明らかとなった。現在、正常老化マウスや老化モデルマウスでCHD8/ピストンH1の発現解析を行うと共に、CHD8コンディショナルノックアウトマウスを利用して、その個体老化について解析している。さらにノックアウトマウスを用いたマイクロアレイとChIP-Seqによって、CHD8/ピストンH1複合体による老化とがんのシグナルネットワークを網羅的に解析し、それらを細胞レベルと個体レベルで証明したい。このように細胞レベルと個体レベルの二つの方向より老化研究を発展させ、それらを融合させて老化とがんの分子機構の全貌解明を目指している。
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