エンドサイトーシスを標的とした癌分子標的治療薬の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22681034
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 川谷 誠 独立行政法人理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, 専任研究員 (50391925)
• 研究協力者: 室井 誠 独立行政法人理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, 専任研究員 (30261168) ; 二村 友史 独立行政法人理化学研究所, 化学情報・化合物創製チーム, 協力研究員 (70525857) ; 風見 沙弥香 独立行政法人理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, 協力技術員 ; 本田 香織 独立行政法人理化学研究所, 化合物ライブラリー評価研究チーム, 協力技術員
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 癌 / 小分子化合物 / エンドサイトーシス

研究概要

本研究の目的は、細胞表現型を指標にしたハイコンテンツスクリーニングシステムを構築して、エンドサイトーシスを標的とした新規癌分子標的治療薬を開発することである。イメージングサイトメーターを用いて薬剤が誘導するさまざまな細胞形態変化を定量的に評価することに成功し、さらに形態変化パターンから薬剤作用を予測する手法「モルフォベース」を開発した。スクリーニングで見出したエンドサイトーシスを撹乱するNPD1801は、カルモジュリンとの結合・機能阻害→Ras-Raf 経路活性化→後期エンドソーム-リソソーム融合阻害→リソソームの機能不全、を引き起こして抗癌作用を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dual structure-activity relationship of osteoclastogenesis inhibitor methyl gerfelin based on TEG scanning. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanoh N., Suzuki T., Kawatani M., Katou Y., Oshima Y., Osada H., and Iwabuchi Y.
  • 雑誌名: Bioconjug. Chem. 巻: 24 ページ: 44-52
• [雑誌論文] Morphobase, an encyclopedic cell morphology database, and its use for drug target identification. (2012)
  • 著者名/発表者名: Futamura Y., Kawatani M., Kazami S., Tanaka K., Muroi M., Shimizu T., Tomita K., Watanabe N., and Osada H.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 19 ページ: 1620-1630
• [雑誌論文] Violaceols function as actin inhibitors inducing cell shape elongation in fibroblast cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asami Y., Jang J.-H., Oh H., Sohn J. H., Kim J. W., Moon D. O., Kwon O., Kawatani M., Osada H., Kim B. Y., and Ahn J. S.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 76 ページ: 1431-1437
• [雑誌論文] Effect of reveromycin A on experimental tooth movement in OPG-/- mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M., Miyazawa K., Tabuchi M., Yabumoto T., Kadota M., Yoshizako M., Yamane C., Kawatani M., Osada H., Maeda H., and Goto S.
  • 雑誌名: J. Dent. Res. 巻: 91 ページ: 771-776
• [雑誌論文] Protein disulfide isomerase-mediated disulfide bonds regulate the gelatinolytic activity and secretion of matrix metalloproteinase-9. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khan M. M., Simizu S., Suzuki T., Masuda, A., Kawatani M., Muroi M., Dohmae N., and Osada H.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 318 ページ: 904-914
• [雑誌論文] Spirotoamides A and B, novel 6,6-spiroacetal polyketides isolated from a microbial metabolite fraction library. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nogawa T., Takahashi S., Okano A., Kawatani M., Uramoto M., Saito T., and Osada H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 65 ページ: 123-128
• [雑誌論文] The potential of protein disulfide isomerase as a therapeutic drug target. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khan M. M., Simizu S., Kawatani M., and Osada H.
  • 雑誌名: Oncol. Res. 巻: 19 ページ: 445-453
• [雑誌論文] Identification of a small-molecule inhibitor of DNA topoisomerase II by proteomic profiling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawatani M., Takayama H., Muroi M., Kimura S., Maekawa T., and Osada H.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 18 ページ: 743-751
• [雑誌論文] Genetic safeguard against mycotoxin cyclopiazonic acid production in Aspergillus oryzae. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato N., Tokuoka M., Shinohara Y., Kawatani M., Uramoto M., Seshime Y., Fujii I., Kitamoto K., Takahashi T., Takahashi S., Koyama Y., and Osada, H.
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 12 ページ: 1376-1382
• [雑誌論文] Discovery of a small molecule PDI inhibitor that inhibits reduction of HIV-1 envelope glycoprotein gp120. (2011)
  • 著者名/発表者名: Khan M. M., Simizu S., Lai N. S., Kawatani M., Shimizu T., and Osada H.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 6 ページ: 245-251
• [雑誌論文] Application of proteomic profiling based on 2D-DIGE for classification of compounds according to the mechanism of action. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muroi M., Kazami S., Noda K., Kondo H., Takayama H., Kawatani M., Usui T., and Osada H.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 17 ページ: 460-470
• [雑誌論文] Glyoxalase-I is a novel target against Bcr-Abl+ leukemic cells acquiring stem-like characteristics in hypoxic environment. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M., Kimura S., Kuroda J., Ashihara E., Kawatani M., Osada H., Umezawa K., Yasui E., Imoto M., Tsuruo T., Yokota A., Tanaka R., Nagao R., Nakahata T., Fujiyama Y., and Maekawa T.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 巻: 17 ページ: 1211-1220
• [雑誌論文] Isolation of new polyketide metabolites, linearolides A and B, from a Streptomyces sp. RK95-74.
  • 著者名/発表者名: Ueki M., Koshiro N., Aono H., Kawatani M., Uramoto M., Kawasaki H., and Osada H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: (in press)
• [雑誌論文] Creation of novel reveromycin derivatives by alcohol added fermentation.
  • 著者名/発表者名: Nogawa T., Takahashi S., Sekiyama Y., Takagi H., Uramoto M., Koshino H., Kawatani M., Shimizu T., and Osada H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: (in press)
• [学会発表] Proteome- and cell morphology-based target identification for RKB3564F070, a new cytotoxic fungal metabolite (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Harumi Aono, Toshihiko Nogawa, Makoto Muroi, Yushi Futamura, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: The 1st official conference of the international chemical biology society
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20121004-05
• [学会発表] Chemical biology studies on inhibitors of cancer bone metastases (2012)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Identification of a molecular target for RKB3564F070, a new cytotoxic fungal metabolite (2012)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、室井誠、二村友史、長田裕之
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Identification of novel tubulin polymerization inhibitors by proteomic profiling (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Makoto Muroi, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: The 16th JFCR-ISCC
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20120125-26
• [学会発表] 破骨細胞を標的とする小分子化合物の化学遺伝学的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、長田裕之
  • 学会等名: 第153回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] Identification of novel tubulin polymerization inhibitors by proteomic profiling (2011)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Kouji Tomita, Makoto Muroi, Sayaka Kazami, Harumi Aono, Takeshi Shimizu, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20111112-16
• [学会発表] プロテオームプロファイリングによるチューブリン重合阻害剤の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、室井誠、長田裕之
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] プロテオームプロファイリングによるチューブリン重合阻害剤の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、富田康司、風見紗弥香、青野晴美、室井誠、清水猛、長田裕之
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110622-24
• [学会発表] Antitumor activity of NPD723, a novel potent cell differentiation-inducing agent in leukemic cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Harumi Aono, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 22nd AACR-NCI-EORTC International Conference "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20101116-19
• [学会発表] The identification of a novel inhibitor of osteoclastogenesis that acts via inhibition of glyoxalase I (2010)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 2010 RIKEN Chemical Biology International Symposium
  • 発表場所: Saitama, Japan
  • 年月日: 20101026-27
• [学会発表] 細胞質空胞化を誘導するNPD1801 の作用機作解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、早川洋一、長田裕之
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] 細胞質空胞化を誘導するNPD1801 の作用機構解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、風見紗弥香、青野晴美、早川洋一、長田裕之
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100706-08
• [図書] 「細胞骨格系」日本臨床(増刊号) (2012)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、長田裕之
  • 総ページ数: 130-134