犬・猫の造血系腫瘍の分子病態に基づく予後評価法の確立とテーラーメイド療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22688026
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤野 泰人 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (70401180)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: リンパ系腫瘍 / 肥満細胞腫 / 微小残存病変 / 分子標的療法 / 予後解析

研究概要

リンパ腫の分子病態に基づく微小残存病変(MRD)定量による治療効果判定・再発予測法の確立に関しては、犬において最も発生頻度の高いB細胞性高悪性度リンパ腫に対して、多剤併用化学療法経過中にMRDを測定し、個々の抗癌剤の客観的かつ詳細な効果判定法としてMRD測定が極めて有用であり、抗癌剤の種類によって効果に有意差が生じること示した。さらに、抗腫瘍寛解導入療法の特に初期においてMRDの経時的変化が症例の予後に有意な影響を及ぼすことが明らかとなり、犬のリンパ腫におけるMRD測定の臨床的有用性が示された。一方、犬のリンパ系腫瘍においてp14,p15,p16,ABCB1,ABCG2の各遺伝子は後成的変化などによりmRNA発現に変化を生じている可能性があり、p16発現は症例の予後と有意な相関を示していた。また、NFkBの各蛋白が過剰発言しており、阻害薬であるボルテゾミブが腫瘍増殖抑制効果を示すことを明らかにした。さらに、猫のリンパ腫における細胞形態学的分類法を確立し、形態的分類に基づく悪性度が症例の予後に有意な影響を及ぼしていることを明らかにし、臨床的に極めて有用な分類法であることが示唆された。
肥満細胞腫におけるTK遺伝子変異・リン酸化解析に基づく治療効果判定・予後予測法の確立に関しては、異なるc-kit塩基配列を有する犬の肥満細胞腫に対して、臨床的に使用可能であるTK阻害分子標的薬による抗腫瘍効果を解析し、c-kit塩基配列により効果を示す薬剤および薬用量が異なることを明らかにした。さらに、c-kit変異および腫瘍細胞形態に基づく悪性度分類は症例の治療反応性や予後に有意な影響を及ぼすことを明らかにし、犬の肥満細胞腫において極めて臨床的有用性の高い新たな治療指針および予後評価法を示した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Analyses on Anatomical and Morphological Classification of Feline Lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Fujino Y, Chino J, Takahashi M, Fukushima K, Goto-Koshino Y, Uchida K, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: (in press)
• [雑誌論文] Prognostic significance of the expression levels of the p16, p15, and p14 genes in dogs with high-grade lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Igarashi A, Goto-Koshino Y, Sato M, Maeda S, Igarashi H, Takahashi M, Fujino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Vet J 巻: 199(2) ページ: 236-44
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the ABCB1 gene in drug-sensitive and drug-resistant lymphoid tumour cell lines obtained from canine patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyasu H, Goto-Koshino Y, Fujino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Vet J 巻: 199(1) ページ: 103-9
• [雑誌論文] The regulation of the expression of ABCG2 gene through mitogen-activated protein kinase pathways in canine lymphoid tumor cell lines (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyasu H, Goto-Koshino Y, Fujino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 76(2) ページ: 237-42
• [雑誌論文] Regulations of ABCB1 and ABCG2 expression through MAPK pathways in acute lymphoblastic leukemia cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyasu H, Watanabe M, Sugita K, Goto-Koshino Y, Fujino Y, Ohno K, Sugano S, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33(12) ページ: 5317-23
• [雑誌論文] Development and evaluation of a novel in-clinic automated hematology analyzer, ProCyte Dx, for canine erythrocyte indices, leukogram, platelet counts and reticulocyte counts (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino Y, Nakamura Y, Matsumoto H, Fukushima K, Takahashi M, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75(11) ページ: 1519-24
• [雑誌論文] Simultaneous inactivation of the p16, p15 and p14 genes encoding cyclin-dependent kinase inhibitors in canine T-lymphoid tumor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Igarashi A, Goto-Koshino Y, Mochizuki H, Maeda S, Fujino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75(6) ページ: 733-42
• [雑誌論文] Analyses on activation of NF-κB and effect of bortezomib in canine neoplastic lymphoid cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Fujino Y, Goto-Koshino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75(6) ページ: 727-31
• [雑誌論文] Regulation of expression of ABCB1 and LRP genes by mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase pathway and its role in generation of side population cells in canine lymphoma cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyasu H, Watanabe M, Goto-Koshino Y, Fujino Y, Ohno K, Sugano S, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 54(6) ページ: 1309-15
• [雑誌論文] Lymphangiomatosis of the systemic skin in an old dog (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Fujino Y, Tamamoto C, Suzuki S, Fujita A, Takahashi M, Ohno K, Uchida K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75(2) ページ: 187-90
• [雑誌論文] The prognostic significance of minimal residual disease in the early phases of chemotherapy in dogs with high-grade B-cell lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Yamzaki J, Goto-Koshino Y, Takahashi M, Fujino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Vet J 巻: 195(3) ページ: 319-24
• [雑誌論文] Validation of the prognostic value of histopathological grading or c-kit mutation in canine cutaneous mast cell tumours: a retrospective cohort study (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Fujino Y, Watanabe M, Takahashi M, Nakagawa T, Takeuchi A, Bonkobara M, Kobayashi T, Ohno K, Uchida K, Asano K, Nishimura R, Nakayama H, Sugano S, Ohashi Y, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Vet J 巻: 196 ページ: 492-498
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2012.11.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytomorphological and immunological classification of feline lymphomas: clinicopathological features of 76 cases (2013)
  • 著者名/発表者名: Chino J, Fujino Y, Kobayashi T, Kariya K, Goto-Koshino Y, Ohno K, Nakayama H, Tsujimoto H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 75 ページ: 701-707
  • 査読あり
• [学会発表] リンパ球増加症の鑑別、CLL・低悪性度リンパ腫の診断分類と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤野泰人
  • 学会等名: 日本獣医内科学アカデミー
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20140207-20140209
  • 招待講演
• [学会発表] 血球貪食症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤野泰人
  • 学会等名: 動物臨床医学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20131115-17
  • 招待講演
• [学会発表] 犬のリンパ腫：病型と治療指針
  • 著者名/発表者名: 藤野泰人
  • 学会等名: 日本臨床獣医学フォーラム京都地区大会
  • 発表場所: メルパルク京都
  • 招待講演
• [学会発表] 猫のリンパ腫：病型と治療指針
  • 著者名/発表者名: 藤野泰人
  • 学会等名: 日本臨床獣医学フォーラム九州地区大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫介在性貧血の病態と診断
  • 著者名/発表者名: 藤野泰人
  • 学会等名: 日本臨床獣医学フォーラム東北地区大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 招待講演