心臓リモデリングにおける受容体作動性カチオンチャネルTRPC3の役割解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22689003
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (90342641)
• キーワード: 薬理学 / 心不全 / イオンチャネル / カルシウム / 受容体

研究概要

これまでの研究から,神経体液性因子により活性化される受容体作動性のCa^<2+>流入が心血管病関連遺伝子の発現誘導を制御することを個体レベルで明らかにしてきた.本研究では,心血管リモデリング(筋肉細胞の肥大や線維化などの構造形態変化)におけるジアシルグリセロールなどの脂質によって活性化されるtransient receptor potential canonical (TRPC)チャネル(TRPC3/6)の細胞内シグナル伝達における役割を解析した.TRPCチャネル群は,カチオン透過性チャネルとしての機能だけでなく,様々なシグナル分子と機能的に結合するアンカー蛋白質としての機能も持つ.TRPC6チャネルにおいては,やホスホジエステラーゼと複合体を形成することによりcAMP-プロテインキナーゼA(PKA)系の活性化に応じたTRPC6のリン酸化およびチャネル活性低下を効率よく行っていることを明らかにした(Afterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2011).一方,TRPC3チャネルはNADPHオキシダーゼと相互作用することで,受容体刺激による活性酸素生成に寄与することも明らかにした.さらに,拡張型心筋症モデルマウスの心臓では,TRPC3チャネルの発現量が顕著に増大しており,TRPC3チャネルの選択的阻害が心臓の酸化ストレスや線維化を抑制することで心不全を軽減させることを初めて明らかにした(Biochem.Biophys.Res.Commun., 2011),以上の結果は,TRPC3チャネルが心不全治療薬の新しい標的分子となることを強く示唆している.

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomonari M, To H, Nishida M, Mishima T, Sasaki H, and Kurose H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 336-345
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10279FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R, Kurose H
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 巻: 31 ページ: 2278-2286
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.221010
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca^<2+> influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H, Nishida M
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 409 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.04.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y_2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-κB (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: 108 ページ: 6662-6627
  • DOI: 10.1073/pnas.1017640108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of heterotrimetric GTP-binding proteins in the progression of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 117 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1254/jphs.11R05CP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-κB (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M, Kurose H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.niox.2010.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPチャネル創薬の現状と今後の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 138 ページ: 223
• [雑誌論文] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K and Hirata M
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 115 ページ: 293-308
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10281FP
  • 査読あり
• [学会発表] 末梢循環障害におけるTRPC6チャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太,角田将朗,佐藤陽治,仲矢道雄,岩本隆宏,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] マウスにおいてL/N型Ca^<2+>チャネルの持続的阻害は心不全を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸, 斎木翔太, 有冨静, 石川達也, 仲矢道雄, 森泰生, 黒瀬等, 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 心臓の線維化におけるジアシルグリセロール活性化型TRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏,北島直幸,仲矢道雄,黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] 心臓リモデリングにおけるTRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 細胞電気薬理研究会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-13
• [学会発表] 脂質活性化型TRPCチャネルによる心臓リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第41回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 秋田(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-11
• [学会発表] 下肢動脈血行障害におけるTRPC6チャネルの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太,渡辺邦宏,佐藤陽治,仲矢道雄,喜多紗斗美,岩本隆宏,平野勝也,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] Diacylglycerol-activated TRPC3 channels mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Mishima T, Kurose H & Nishida M
  • 学会等名: 第10回JBSバイオフロンティア国際シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] シロスタゾールはprotein kinase A依存的にTRPC6チャネルをリン酸化することでアンジオテンシンII刺激による血管収縮を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太, 西田基宏, 西岡絹恵, 有吉麻里奈, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会薬理系部会次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] TRPC3チャネルはNADPHオキシダーゼ依存的な活性酸素生成を介して心不全を誘発する (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸, 森本幸生, 仲矢道雄, 黒瀬等, 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会薬理系部会次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] Regulation of hypertrophic signaling by functional coupling between Gq protein-coupled receptor and endothelial NO synthase in rat cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸,浦野泰照,長野哲雄,仲矢道雄,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Involvement of TRPC3-mediated production of reactive oxygen species in the proeression of dilated cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸, 渡邉邦宏, 仲矢道雄, 西田基宏, 黒瀬等
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [図書] Angiotensin : New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N, Kurose H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: NOVA Publishers (New York)
• [備考]
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp