心臓リモデリングにおける受容体作動性カチオンチャネルTRPC3の役割解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22689003
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: 薬理学

研究概要

慢性高血圧や虚血によって生じる心臓の形態変化(リモデリング)は心機能を低下させる原因として注目されている.我々は,ジアシルグリセロールで活性化されるTRPCチャネル(TRPC3/TRPC6)が圧負荷による心肥大を仲介することを明らかにした. TRPC6チャネルはThr69残基のリン酸化によりチャネル活性が抑制されることに着目し,ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤や心房性ナトリウム利尿ペプチドがTRPC6の抑制を介して心肥大や血管収縮を抑制することを新たに見出した.特に血管平滑筋細胞においては, TRPC6がプロテインキナーゼA(PKA)やPDE3と複合体を形成することも明らかにした.さらに, TRPC3はCa2+流入依存的にPKCと相互作用し, NADPHオキシダーゼ依存的な活性酸素生成および心臓リモデリング(心肥大や線維化)の進行に寄与することも明らかにした.以上の結果は, TRPCチャネルシグナル複合体形成が心臓リモデリングにおいて重要な役割を果たすことを強く示唆している.

研究成果

• [雑誌論文] 心不全におけるGタンパク質の酸化修飾と活性酸素・親電子シグナル制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 澤智裕
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 31巻 ページ: 150-154
• [雑誌論文] 活性酸素のシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 48巻 ページ: 9-14
• [雑誌論文] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction. Arterioscler (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R and Kurose H
  • 雑誌名: Thromb. Vasc. Biol 巻: 31 ページ: 2278-2286
  • DOI: DOI:10.1161/ATVBAHA.110.221010
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca2+ influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H and Nishida M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 409 ページ: 108-113
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.04.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-кB (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K and Kurose H
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 6662-6667
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1017640108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomonari M, To H, Nishida M, Mishima T, Sasaki H, and Kurose H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 336-345
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10279FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-кB (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M & Kurose H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 ページ: 112-117
  • DOI: DOI:10.1016/j.niox.2010.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミトコンドリア活性酸素の生理的役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 138巻 ページ: 129
• [雑誌論文] TRPチャネル創薬の現状と今後の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 138巻 ページ: 223
• [雑誌論文] Ca2+ influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCυハand ERK activation in B cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JW Jr, and Mori Y
  • 雑誌名: J. Cell Sci 巻: 123 ページ: 927-938
  • DOI: DOI:10.1242/jcs.061051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr69 is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Watanabe K, Sato Y, Nakaya M, Kitajima K, Ide T, Inoue R and Kurose H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 285 ページ: 13244-13253
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M109.074104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pertussis toxin upregulates angiotensin type1 receptors through TLR4-mediated Rac activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Suda R, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Sumimoto H, Sato Y and Kurose H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 285 ページ: 15268-15277
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M109.076232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TRPC6 channel activity contributes to the anti-hypertrophic effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K and Nakao K
  • 雑誌名: Circ. Res 巻: 106 ページ: 1849-1860
  • DOI: DOI:10.1161/CIRCRESAHA.109.208314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K and Hirata M
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 115 ページ: 293-308
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10281FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] 三量体G蛋白質シグナリングを介した心不全発症の分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 大場三奈, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 135巻 ページ: 179-183
  • URL: http://dx.doi.org/10.1254/fpj.135.179
• [雑誌論文] TRPCチャネルのリン酸化による心血管機能制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏, 齊木翔太, 北島直幸, 仲矢道雄, 佐藤陽治, 黒瀬等
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 130巻 ページ: 1427-1433
  • URL: http://dx.doi.org/10.1248/yakushi.130.1427http://dx.doi.org/10.1248/yakushi.130.1427
• [学会発表] 末梢循環障害におけるTRPC6チャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太,角田将朗,佐藤陽治,仲矢道雄,岩本隆宏,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] マウスにおいてL/N型Ca2+チャネルの持続的阻害は心不全を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸,斎木翔太,有冨静,石川達也,仲矢道雄,森泰生,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 心臓の線維化におけるジアシルグリセロール活性化型TRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏,北島直幸,仲矢道雄,黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] 心臓リモデリングにおけるTRPCチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 細胞電気薬理研究会(招待講演)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-13
• [学会発表] 脂質活性化型TRPCチャネルによる心臓リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第41回日本心脈管作動物質学会(招待講演)
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2012-02-11
• [学会発表] 下肢動脈血行障害におけるTRPC6チャネルの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太,渡辺邦宏,佐藤陽治,仲矢道雄,喜多紗斗美,岩本隆宏,平野勝也,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] Diacylglycerol-activated TRPC3 channels mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Mishima T, Kurose H & Nishida M
  • 学会等名: 第10回JBSバイオフロンティア国際シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-14
• [学会発表] シロスタゾールはprotein kinase A依存的にTRPC6チャネルをリン酸化することでアンジオテンシンII刺激による血管収縮を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎木翔太,西田基宏,西岡絹恵,有吉麻里奈,仲矢道雄,黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会薬理系部会次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] RPC3チャネルはNADPHオキシダーゼ依存的な活性酸素生成を介して心不全を誘発する (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸,森本幸生,仲矢道雄,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会薬理系部会次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] Involvement of TRPC3-mediated production of reactive oxygen species in the progression of dilated cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸,渡邉邦宏,仲矢道雄,西田基宏,黒瀬等
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Regulation of hypertrophic signaling by functional coupling between Gq protein-coupled receptor and endothelial NO synthase in rat cardiomyocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島直幸,浦野泰照,長野哲雄,仲矢道雄,黒瀬等,西田基宏
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Study on the role of heterotrimeric G protein signaling pathways for the treatment of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-кBの機能制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] ATP decreases angiotensin type 1 receptor expression through S-nitrosylation of nuclear factorкB (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Nakaya M & Kurose H
  • 学会等名: The 6th international conference on the biology, chemistry, and therapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-06-14
• [学会発表] Inhibition of phosphodiesterase 5 prevents cardiac hypertrophy through phosphorylation of TRPC6 at Thr69 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kitajima N, Nakaya M, Ide T, Sato Y & Kurose H
  • 学会等名: XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-05-14
• [学会発表] Gτ12/13 mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis through production of reactive oxygen species (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishima T, Nishida M, Nakaya M, Ide T, Sato Y & Kurose H
  • 学会等名: XX World Congress of the International Society for Heart Research
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-05-14
• [図書] Angiotensin : New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: NOVA Publishers(New York)
  • URL: https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=24714
• [図書] Heart Failure : Symptoms, Causes and Treatment Options (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ohba M, Nakaya M & Kurose H
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: NOVA Publishers(New York)
  • URL: https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=15335
• [図書] Chapter for"Receptor Signal Transduction Protocols""Methods in Molecular Biology"series (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Ohba M, Nishida M & Kurose H
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Humana Press
  • URL: http://www.springerlink.com/content/x2588w43p781374l/?MUD=MP
• [備考] ホームページ等薬効安全性学分野
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] 九州大学薬学部
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/