天然物を基盤とする包括的な抗薬剤耐性菌薬のリード創出研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22689004
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 市川 聡 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60333621)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 天然物 / 有機合成 / 創薬化学 / 薬剤耐性菌

研究概要

本申請研究は、抗菌天然物の抗菌スペクトルの拡大と低分子化による新規抗薬剤耐性菌薬のリードを創出することを目的とする。ムライマイシン、パシダマイシンの全合成を達成するとともに、これらの誘導体の構造活性相関を検討した。またカプラザマイシンの大幅な単純化を論理的に行い、分子量が約半分であるオキサゾリジン誘導体が天然物とほぼ同等の抗菌活性を有し、またメチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸中菌などの薬剤耐性菌にも広く有効であることもわかった。ムライマイシンについても、分子量が約半分である単純化誘導体を見いだした。これらの研究から、標的酵素MraYとの結合様式を提案することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of Pacidamycin Analogue via an Ugi-multicomponent Reaction (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Kazuya; Sakagami, Masahiro; Feng, Fei; Fumiyo, Takahashi; Kouichi, Uotani; Togame, Hiroko; Takemoto,Hiroshi; Ichikawa, Satoshi*; MatsudaAkira
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22 ページ: 4810-4815
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.05.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and BiologicalEvaluation of Pacidamycin D and Its3′-Hydroxy Analogue (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Kazuya; Sakagami, Masahiro; Feng, Fei; Togame, Hiroko; Takemoto, Hiroshi; Ichikawa, Satoshi*; MatsudaAkira
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 77 ページ: 1367-1377
  • DOI: DOI:10.1021/jo202159q
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of the Carboxamide Protecting Group,4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-methoxybe nzyl (2011)
  • 著者名/発表者名: Muranaka, Kazuhiro; Ichikawa, Satoshi;* and Matsuda, Akira
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76 ページ: 9278-9293
  • DOI: DOI:10.1021/jo201495w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Pacidamycin D by Cu(I)-Catalyzed Oxy Enamide Formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, Kazuya; Sakagami, Masahiro; Feng, Fei; Togame, Hiroko; Takemoto,Hiroshi; Ichikawa, Satoshi;* Matsuda Akira
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 ページ: 5240-5243
  • DOI: DOI:10.1021/ol202124b
  • 査読あり
• [雑誌論文] MechanisticAnalysis of Muraymycin Analogues: a Guide to the Design of MraY Inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanino, Tetsuya; Al-Dabbagh, Bayan; Mengin-Lecreulx, Dominique; Bouhss,Ahmed; Oyama, Hiroshi; Ichikawa, Satoshi;* and Matsuda, Akira
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 8421-8439
  • DOI: DOI:10.1021/jm200906r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis ofL-epi-Capreomycidine Derivatives via C-Hamination (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanino, Tetsuya; Ichikawa, Satoshi* Matsuda, Akira
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 ページ: 4028-4031
  • DOI: DOI:10.1021/ol201527k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Feature ofDNA Recognized by HMGB1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuita, Kyoko; Murata, Shunpei; Jee, Jun Goo; Ichikawa, Satoshi; Matsuda, Akira; Kojima, Chojiro
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 ページ: 5788-5790
  • DOI: DOI:10.1021/ja2013399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis andEvaluation of 5-Substituted9-Hydroxypyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2H,6H)-diones as Check Point 1KinaseInhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Sako, Yuki; Osada, Akiko; Ichikawa, Satoshi*; Matsuda, Akira
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18 ページ: 7878-7889
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2010.09.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient Synthesis ofHsp90 Inhibitor Dimers as PotentialAntitumor Agents (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, Hironori; Muranaka, Kazuhiro; Osada, Akiko; Ichikawa, Satoshi*; Matsuda, Akira
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18 ページ: 7732-5737
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2010.05.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and BiologicalEvaluation of Muraymycin Analogues as Potential Anti-Drug-Resistant Bacterial (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanino, Tetsuya; Ichikawa, Satoshi*; Al-Dabbagh, Bayan; Bouhss, Ahmed;Matsuda, Akira
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 1 ページ: 258-262
  • DOI: DOI:10.1021/ml100057z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function-orientedSynthesis of Simplified Caprazamycins: Discovery of Oxazolidine-containing Uridine Derivatives as Antibacterial Agents against Drug-resistant Bacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Ii, Kensuke; Ichikawa, Satoshi*; Al-Dabbagh, Bayan; Bouhss, Ahmed;Matsuda, Akira
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 53 ページ: 3793-3813
  • DOI: DOI:10.1021/jm100243n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anew ASST-type sulfotransferase involved in liponucleoside antibiotic biosynthesis inStreptomycetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaysser, Leonard; Eitel, Kornelia; Tanino, Tetsuya; Siebenberg, Stefanie; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi; Gust, Bertolt
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 12684-12694
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M109.094490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesisof (-)-Muraymycin D2 and Its Epimer (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanino, Tetsuya; Ichikawa, Satoshi*; Shiro, Motoo; Matsuda, Akira
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 75 ページ: 1366-1377
  • DOI: DOI:10.1021/jo9027193
  • 査読あり
• [学会発表] ムレイドマイシン類の全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村公祐、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会(ポスター発表)
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 天然物カプラザマイシン類をリードした新規抗菌薬の創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口繭美、伊井謙介、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム(ポスター発表)
  • 発表場所: 東京、船堀タワーホール
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] シリンゴリンAの合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会(ポスター発表)
  • 発表場所: 東京、東京農業大学
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] 天然物を用いる創薬化学:抗多剤耐性菌剤シーズの獲得を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 市川聡
  • 学会等名: 日本化学会生体機能関連化学部会第27回若手フォーラム
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤シリンゴリンAの合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第24回万有札幌シンポジウム(ポスター発表)
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] 分子内1,3-双極子付加環化反応を機軸とした新規抗菌剤の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口繭美、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部例会第138例会
  • 発表場所: 札幌、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] ジアステレオ選択的なUgi反応を用いたサンドラマイシンの全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片山勝史、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] プロテアソーム阻害活性を有するシルバクチン類の合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] 抗菌剤開発を指向したイソキサゾリジン環を有するウリジン誘導体の設計・合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口繭美、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] 抗腫瘍活性天然物キナルドペプチンの構造活性相関研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡村拓也、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] プロテアソーム阻害活性を有するシルバクチン類の合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉拓也、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部例会第137例会
  • 発表場所: 札幌、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] Development of Antibacterial AgentsActive against Drug Resistant Bacteria Based on Natural Products (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, S.; Matsuda, A
  • 学会等名: AIMECS11 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science"2011 (Oral Presentation)
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Keio Plaza Hotel
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of Caprazamycin Analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: Lee, S.-H.; Ichikawa, S.; Matsuda, A.
  • 学会等名: AIMECS118th AFMC International MedicinalChemistry Symposium "Frontier ofMedicinal Science" 2011 (PosterPresentation)
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Keio Plaza Hotel
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Total Synthesis of Pacidamycin D by Cu(I)-Catalyzed Oxyenamide Formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K.; Sakagami, M.; Feng, F.; Togame, H.; Takemoto, H.; Ichikawa, S.; Matsuda, A.
  • 学会等名: AIMECS11 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science" 2011 (Poster Presentation)
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Keio Plaza Hotel
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] 抗腫瘍活性環状ペプチドサンドラマイシンの合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片山勝史、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪、大阪国際センター
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] サンドラマイシン誘導体の合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片山勝史、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第23回万有札幌シンポジウム
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] 新規カルボキサミド保護基4-(tert-butyldimethylsiloxy)-2-met hoxybenzyl (SiMB)基の開発と環化促進補助基としての応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村中一大、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 第9回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 東京、日本薬学会長井記念ホール
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] Ugi反応を用いた4´-(R)-dihydropacidamycinDの収束的全合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲垣千尋、市川聡、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡、ツインメッセ静岡
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] Comprehensive synthetic study of muraymycins toward the development of novel antibiotics (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanino, T.; Ichikawa, S.; Matsuda, A
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies - Pacifichem2010 (Poster Presentation)
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, HawaiiConvention Center, U.S.A
  • 年月日: 20101200
• [学会発表] Function-oriented synthesis of caprazamycins as antibacterial agents active against drug-resistant bacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, S.; Ii, K.; Matsuda, A
  • 学会等名: IRT 2010-XIX International Round Table on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids (Oral Presentation)
  • 発表場所: Lyon, France, Universite Claude Bernard Lyon
  • 年月日: 20100800
• [学会発表] 抗菌抗生物質ムライマイシンの脂質部誘導体の構造活性相関研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷野哲也、市川聡、魚谷幸一、松田彰
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部例会第134例会
  • 発表場所: 札幌、札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 20100500
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakka/Matsuda_Lab/Matsuda_Lab_Home.html