血液脳関門ヘミチャネルの病態生理学的役割と分子標的診断・治療

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22689005
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北大学 (2011-2013); 富山大学 (2010)
• 研究代表者: 立川 正憲 東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00401810)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ヘミチャネル / 脳毛細血管内皮細胞 / パネキシン / コネキシン / 輸送 / 血液脳関門

研究概要

本研究は、ヒト血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)のin vitroモデル細胞とタンパク質絶対定量法を用いて、仮説「急性期の虚血病態時におけるBBBの未知の機能変動機構として、特定の環境下でのみ開口するヘミチャネルが関与する」を実証した。本研究成果によって、BBBに発現するヘミチャネルを分子標的とした病態時BBBの輸送機能変動を回避する戦略の分子基盤構築に突破口を開いた。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative targeted proteomics for understanding the blood-brain barrier : towards pharmacoproteomics (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki S, Hirayama M, Ito S, Uchida Y, Tachikawa M, Terasaki T
  • 雑誌名: Expert Rev Proteomics 巻: (in press)
  • DOI: 10.1586/14789450.2014.893830
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study protocol for quantitative targeted absolute proteomics (QTAP) by LC-MS/MS: application for inter-strain differences in protein expression levels of transporters, receptors, claudin-5, and marker proteins at the blood-brain barrier in ddY, FVB, and C57BL/6J mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Tachikawa M, Obuchi W, Hoshi Y, Tomioka Y, Ohtsuki S, Terasaki T
  • 雑誌名: Fluids Barriers CNS 巻: 10(1) ページ: 21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative atlas of blood-brain barrier transporters, receptors and tight junction proteins in rats and common marmoset (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshi Y, Uchida Y, Tachikawa M, Inoue T, Ohtsuki S, Terasaki T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 3343-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Targeted Absolute Proteomic Analysis of Transporters, Receptors and Junction Proteins for Validation of Human Cerebral Microvascular Endothelial Cell Line hCMEC/D3 as a Human Blood-Brain Barrier Model (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki S, Ikeda C, Uchida Y, Sakamoto Y, Miller F, Glacial F, Decleves X, Scherrmann JM, Couraud PO, Kubo Y, Tachikawa M, Terasaki T
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 10 ページ: 289-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液脳関門トランスポートソームの定量的絶対発現プロファイル : 動物種間, 系統間, 野生型-遺伝子欠損マウス間の相違性と類似性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田康雄, 立川正憲, 星裕太朗, 寺崎哲也
  • 雑誌名: 脳21 巻: 16 ページ: 46-52
• [雑誌論文] 動的インターフェースとしての脳関門輸送システムと脳関門生理学・創薬研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 内田康雄, 寺崎哲也
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 65 ページ: 121-137
• [雑誌論文] 標的絶対定量プロテオミクスが拓くヒト血液脳関門輸送機能研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 内田康雄, 寺崎哲也
  • 雑誌名: Drug Delivery System 巻: 28 ページ: 270-278
• [雑誌論文] Role of the blood-cerebrospinal fluid barrier transporter as a cerebral clearance system for prostaglandin E_2 produced in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Ozeki G, Higuchi T, Akanuma S, Tsuji K, Hosoya K
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 12 ページ: 750-760
  • 査読あり
• [雑誌論文] A clearance system for prostaglandin D2, a sleep-promoting factor, in the cerebrospinal fluid : role of the blood-cerebrospinal barrier transporters (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Tsuji K, Yokoyama R, Higuchi T, Ozeki G, Yashiki A, Akanuma S, Hayashi K, Nishiura A, Hosoya K
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 343 ページ: 608-616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strategies for therapy of retinal diseases using systemic drug delivery : relevance of transporters at the blood-retinal barrier (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K, Tomi M, Tachikawa M
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Deliv 巻: 8 ページ: 1571-1587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of organic anion/cation transporters at the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers involving uremic toxins (2011)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K, Tachikawa M
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 15 ページ: 478-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal transfer of nicotinate by H^+-monocarboxylate transporter at the inner blood-retinal barrier (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Murakami K, Martin P, Hosoya K, Ganapathy V
  • 雑誌名: Microvas Res 巻: 82 ページ: 385-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-β peptide(1-40) elimination from cerebrospinal fluid involves low-density lipoprotein receptor-related protein 1 at the blood-cerebrospinal fluid barrier (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi M, Tachikawa M, Ohtsuki S, Ito S, Uchida Y, Akanuma S, Kamiie J, Hashimoto T, Hosoya K, Iwatsubo T, Terasaki T
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 118 ページ: 407-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Inner Blood-Retinal Barrier Mediates L-Isomer-Predominant Transport of Serine (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Okamoto M, Hirose S, Yoneyama D, Akanuma S, Terasaki T, Hosoya K
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 100 ページ: 3892-903
  • 査読あり
• [雑誌論文] 定量的絶対標的プロテオミクスに基づくヒト血液脳関門におけるトランスポーターの発現と生理機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 内田康雄, 大槻純男, 寺崎哲也
  • 雑誌名: 脳21 巻: 14 ページ: 42-48
• [雑誌論文] Transport characteristics of guanidino compounds at the blood-brain barrier and blood-cerebrospinal fluid barrier : relevance to neural disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Hosoya K
  • 雑誌名: Fluids Barriers CNS 巻: 8 ページ: 13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertonicity Enhances GABA Uptake by Cultured Rat Retinal Capillary Endothelial Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yahara T, Tachikawa M, Akanuma S, Hosoya K
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 25 ページ: 611-615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipophilicity and transporter influence on blood-retinal barrier permeability : a comparison with blood-brain barrier permeability (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K, Yamamoto A, Akanuma S, Tachikawa M
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 27 ページ: 2715-2724
  • 査読あり
• [学会発表] 血液脳関門ヘミチャネルの病態生理学的役割と中枢疾患治療標的としての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 金子洋介, 赤荻諒, 内田康雄, 大槻純男, 寺崎哲也
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] Pharmacological impact of the brain barrier prostaglandin transport (2014)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M
  • 学会等名: 20th Annual Blood-Brain Barrier Consortium Meeting
  • 発表場所: Sunriver, USA
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Impact of pannexin and connexin hemichannels on the human blood-brain barrier transport : An application of quantitative targeted proteomics (2013)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: 10th international conference on Cerebral Vascular Biology
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20130618-21
• [学会発表] 血液脳関門輸送機能変動因子としてのヘミチャネル (2013)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-22
• [学会発表] Pathophysiological impact and characteristics of pannexin and connexin hemichannels-mediated transport at the blood-brain barrier (2013)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Role of pannexin and connexin hemichannels in the pathological human blood-brain barrier transport (2013)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: 10th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2013-09-30
• [学会発表] Application of quantitative targeted proteomics to the human blood-brain barrier hemichannel research (2013)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: International Gap Junction Conference 2013
  • 発表場所: Charleston, USA
  • 年月日: 2013-07-16
• [学会発表] 標的プロテオミクスに基づくヘミチャネルファミリーの生体内定量的分布と機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 金子洋介, 内田康雄, 大槻純男, 寺崎哲也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-05-25
• [学会発表] 標的プロテオミクスに基づく組織細胞特異的ヘミチャネル発現プロファイルの構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 金子洋介, 内田康雄, 大槻純男, 寺崎哲也
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] Targeted proteomics for pannexin and connexin hemichannels in human brain capillary endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子洋介, 立川正憲, 寺崎哲也
  • 学会等名: 第2回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20120303-04
• [学会発表] Functional expression of pannexin and connexin hemichannels at the blood-brain barrier and inner blood-retinal barrier in rodents (2012)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 村上晃路, 赤沼伸乙, 細谷健一
  • 学会等名: 第2回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20120303-04
• [学会発表] Functional expression of pannexin an connexin hemichannels at the human blood-brain barrier (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Ohtsuki S, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-11-20
• [学会発表] Profile of hemichannls mRNA expresson at the blood-brain and inner blood-retinal barriers in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Akanuma S, Murakami K, Tachikawa M, Kubo Y, Hosoya K
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-11-20
• [学会発表] ヘミチャネルファミリーを標的とした定量プロテオミクス (2012)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 金子洋介, 内田康雄, 寺崎哲也
  • 学会等名: 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2012-10-07
• [学会発表] Pathophysiological impact of hemichannels on the blood-brain barrier transport (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Kaneko Y, Uchida Y, Couraud PO, Terasaki T
  • 学会等名: Fifteenth International Symposium Signal Transduction in the Blood-Brain Barriers
  • 発表場所: Potsdam-Sanssouci, Germany
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] Proteomics-based technology as a new path to toxicological evaluation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M
  • 学会等名: 2012 International Symposium on Green Toxicology & Technology : Prediction of Kidney Toxicity
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] 脳及び網膜毛細血管内皮細胞におけるヘミチャネル分子のmRNA 発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上晃路, 立川正憲, 赤沼伸乙, 久保義行, 細谷健一
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] グアニジノ化合物のトランスポーターと脳関門輸送 (2011)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲
  • 学会等名: 第32回グア ニジノ化合物研究会
  • 発表場所: 酒田
  • 年月日: 2011-10-29
• [学会発表] 「脳関門-神経-グリア」機能的ネットワークにおけるトランスポーターの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 立川正憲, 細谷健一
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-30
• [図書] Recent progress in the blood-brain barrier and the blood-CSF barrier transport research : Pharmaceutical relevance of drug delivery to the brain. Drug Delivery to the Brain-Physiological Concepts, Methodologies and Approaches, Hammarlund-Udenaes M, de Lange E, and Thorne R (Ed) (2014)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Uchida Y, Ohtsuki S, Terasaki T
  • 総ページ数: 23-62
  • 出版者: Springer, New York
• [図書] Blood-brain barrier (BBB) pharmacoproteomics : a new research field opened up by quantitative targeted absolute proteomics (QTAP). Drug Delivery to the Brain-Physiological Concepts, Methodologies and Approaches, Hammarlund-Udenaes M, de Lange E, and Thorne R (Ed) (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y, Tachikawa M, Ohtsuki S, Terasaki T
  • 総ページ数: 63-100
  • 出版者: Springer, New York
• [図書] Systemic route for retinal drug delivery : role of the blood-retinal barrier transporters. Drug Product Development for the Back of the Eye, Kompella U. B. and Edelhauser H. F. (Ed), American Association of Pharmaceutical Scientists (2011)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa M, Ganapathy V, Hosoya K
  • 総ページ数: 85-109
  • 出版者: Press-Springer, New York