ＲＮＡ分解酵素Ｚｃ３ｈ１２ａによる免疫制御機構の解析

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22689016
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 竹内 理 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10379092)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 炎症 / サイトカイン / mRNA安定性 / 自然免疫 / シグナル伝達

研究概要

Zc3h12aはRNA分解酵素領域と、CCCH型Zinc finger領域を持ち、その遺伝子はToll-like receptor (TLR)刺激により発現誘導される。Zc3h12aのRNA分解酵素活性がIL6 mRNA分解に必須であり、この分子を欠損するマウスは自己免疫性炎症性疾患を発症した。そこで我々はZc3h12a分子をRegulatory RNase (Regnase)-1と命名した。Rengase-1蛋白質は未活性化マクロファージにも発現しているが、TLR刺激に対し、IRAK-IkB kinase経路によりリン酸化を受けユビキチン・プロテアソーム系により分解されることを見出した。このシステムでTLR刺激に対しIL-6 mRNAが安定化することで迅速で十分なIL-6産生が起こると考えられた。
また、Regnase-1の細胞種特異的役割を明らかにするために組織特異的Zc3h12a欠損マウスを作製した。特にCD4-Creマウスと掛け合わせT細胞特異的Regnase-1欠損マウスを作製したところ、このマウスが全身性にRegnase-1を欠損するマウスと同様に強い自己免疫性疾患を発症することが明らかとなった。T細胞では、c-RelやICOSと言った特異的mRNAを標的として分解することにより、その活性化を調節していると考えられた。また、T細胞による抗原認識に対し、Regnase-1はプロテアーゼであるMALT1により切断を受け、結果としてT細胞の活性化関連遺伝子の発現を促進することが明らかとなった。このように、Regnase-1（Zc3h12a）はマクロファージやT細胞の活性化をmRNA分解を介して抑制することにより、免疫応答を調節していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Malt1-Induced Cleavage of Regnase-1 in CD4+ Helper T Cells Regulates Immune Activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Uehata T, Iwasaki H, Vandenbon A, Matsushita K, Hernandez Cuellar E, Kuniyoshi K, Satoh T, Mino T, Suzuki Y, Standley DM, Tsujimura T, Rakugi H, Isaka Y, Takeuchi O and Akira S
  • 雑誌名: Cell 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical Role of AZI2 in GM-CSF-Induced Dendritic Cell Differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukasaka M, Ori D, Kawagoe T, Uematsu S, Maruyama K, Okazaki T, Kozaki T, Imamura T, Tartey S, Mino T, Satoh T, Akira S, Takeuchi O.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of Trib1 in differentiation of tissue-resident M2-like macrophages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Kidoya H, Naito H, Yamamoto M, Takemura N, Nakagawa K, Yoshioka Y, Morii E, Takakura N, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 495 ページ: 524-528
  • DOI: 10.1038/nature11930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential Roles of K63-Linked Polyubiquitin-Binding Proteins TAB2 and TAB3 in B Cell Activation via MAPKs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ori D, Kato H, Sanjo H, Tartey S, Mino T, Akira S, Takeuchi O.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190 ページ: 4037-4045.
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300173.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor Jdp2 controls bone homeostasis and antibacterial immunity by regulating osteoclast and neutrophil differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Fukasaka M, Vandenbon A, Saitoh T, Kawasaki T, Kondo T, Yokoyama KK, Kidoya H, Takakura N, Standley D, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 1024-1036
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.08.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF family member-associated NF-κB activator (TANK) is a negative regulator of osteoclastogenesis and bone formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Kawagoe T, Kondo T, Akira S, Takeuchi O.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 29114-29124.
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.347799
  • 査読あり
• [学会発表] RNA分解酵素Regnase-1による自然免疫制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹内 理
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] Posttranscriptional control of inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, O.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-20121214
  • 招待講演
• [学会発表] Review Talk: Systems Immunology―最近の動向. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, O.
  • 学会等名: Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 20121205-20121207
  • 招待講演
• [学会発表] Recognition of viral infection by innate immunity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, O.
  • 学会等名: Single Topic Conference “Hepatitis C: Best Practice Based on Science”
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20121121-20121122
  • 招待講演
• [学会発表] Posttranscriptional control of inflammation by an RNase, Regnase-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, O
  • 学会等名: IEIIS2012
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20121023-20121026
  • 招待講演
• [学会発表] Posttranscriptional control of inflammation by an RNase, Regnase-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, O
  • 学会等名: 19th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120823-20120824
  • 招待講演