難治性造血器腫瘍に対するCCR4抗体を軸とした新規包括的治療法の確立、臨床応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22689029
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 石田 高司 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80405183)
• キーワード: CCR4 / KW-0761 / CTL / Tax / NOGマウス

研究概要

ヒト化抗CCR4抗体(KW-0761)はCCR4を発現した腫瘍細胞のみならず、健常な制御性T細胞(Treg)を除去する作用を有する。故に、KW-0761の投与はヒトの免疫状態を大きく変化させる可能性を有する。KW-0761投与によるヒト免疫反応の変化を明らかにする目的で、9,000以上のヒトタンパク質がスポッティングされたProtoArray[○!R]Human Protein Microarray v5.0を用いてKW-0761投与前後の成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)患者血清中の抗体反応を網羅的に解析・比較した。結果、KW-0761投与後に共通して上昇あるいは新たに出現する抗体反応を検出した。現在これらの抗体反応変動の機序及び臨床的な意義について詳細な解析を実施している。また、本網羅的protein arrayの過程で、従来ATLでの発現は報告されていない複数の腫瘍抗原に対する抗体反応を検出した。さらに患者由来ATL細胞における該当腫瘍抗原の発現をmRNAおよびタンパクレベルで確認することができ、さらに該当腫瘍抗原特異的CTLを誘導しえた。これら腫瘍抗原はATLに対する免疫療法の新規標的抗原になりうると考えられた。また申請者は、ATL患者PBMCからHTLV-1ウイルス抗原Tax特異的CTLの誘導・増殖方法の最適条件を確立した。本手法を用いて誘導したTax-CTLが自己のATL細胞を特異的に傷害することを確認した。来年度は上記腫瘍抗原およびウイルス抗原を標的とした細胞療法と、CCR4抗体の併用療法を、NOGマウスを用いたATLモデルマウスで実施し、造血器腫瘍に対する、CCR4抗体を軸とした包括的治療法の基盤dataを取得する。

研究成果

• [雑誌論文] A complement-dependent cytotoxicity-enhancing anti-CD20 antibody mediating potent antitumor activity in the humanized NOD/Shi-scid, IL-2Rγ (null) mouse lymphoma model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Ito A, Ishida T, Mori F, Takino H, Inagaki A, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Iida S, Okada N, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 59 ページ: 1791-1800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib-resistant myeloma cell lines : a role for mutated PSMB5 in preventing the accumulation of unfolded proteins and fatal ER stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ri M, Iida S, Nakashima T, Miyazaki H, Mori F, Ito A, Inagaki A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 24 ページ: 1506-1512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivation of hepatitis B virus in HBsAg-negative patients with multiple myeloma : two case reports. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kusumoto S, Inagaki A, Mori F, Ito A, Ri M, Ishida T, Komatsu H, Iida S, Sugauchi F, Tanaka Y, Mizokami M, Ueda R.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 91 ページ: 844-849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated humanized anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 as a novel immunotherapeutic agent for adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Ishida T, Utsunomiya A, Inagaki A, Yano H, Komatsu H, Iida S, Imada K, Uchiyama T, Akinaga S, Shitara K, Ueda R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 16 ページ: 1520-1531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of KW-0761, a Defucosylated Humanized Anti-CCR4 Antibody, in Relapsed Patients with Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma and Peripheral T-Cell Lymphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Utsunomiya A, Tobinai K, Tsukasaki K, Uike N, Uozumi K, Yamaguchi K, Yamada Y.Hanada S, Tamura K, Nakamura S, Inagaki H, Ohshima K, Kiyoi H, Ishida T, Matsushima K, Akinaga S, Ogura M, Tomonaga M, Ueda R.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 1591-1598
  • 査読あり
• [学会発表] Multicenter Phase II Study of KW-0761, a Defucosylated Anti-CCR4 Antibody, In Relapsed Patients with Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL) (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishida, Tatsuro Joh, Naokuni Uike, Kazuhito Yamamoto, Atae Utsunomiya, Shinichiro Yoshida, Yoshio Saburi, Toshihiro Miyamoto, Shigeki Takemoto, Hitoshi Suzushima, Kunihiro Tsukasaki, Kisato Nosaka, Hiroshi Fujiwara, Kenji Ishitsuka, Hiroshi Inagaki, Michinori Ogura, Shiro Akinaga, Masao Tomonaga, Kensei Tobinai, Ryuzo Ueda.
  • 学会等名: 52th Annual Meeting And Exposition
  • 発表場所: ORLAND, FL(米国)
  • 年月日: 2010-12-06