難治性造血器腫瘍に対するＣＣＲ４抗体を軸とした新規包括的治療法の確立、臨床応用

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22689029
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 石田 高司 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80405183)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: CCR4 / ポテリジオ / 制御性T細胞 / ATL / HTLV-1 / Tax

研究概要

今年度はHTLV-1ウイルス抗原、Tax, HBZ に対する、ATL患者での免疫原性について解析した。これまでTax については抗原性が強いことは報告されていたが、HTLV-1感染細胞株では高頻度、高レベルに発現する一方、患者由来のATL細胞では、ほとんどのケースで発現を認めないと報告されてきた。したがってATLに対する免疫療法の標的として、HTLV-Tax は否定的な見解が大多数であった。研究者はポテリジオ治療後にTax特異的細胞性免疫が増強するケースを複数に認めた。ポテリジオはCCR4陽性のATL細胞を殺傷するとともにCCR4陽性の制御性T細胞をも殺傷する。上記の現象(Tax特異的細胞性免疫増強)はATLにTax が発現していることを示唆すると考えた。このことを検証する目的で、ATL患者で同時期に病変リンパ節および血液からATL細胞採取可能であったケースにおいてTaxの発現を定量PCRで検討したところ、血液由来の細胞にはTaxの発現を認めない一方、リンパ節ではTaxの発現を認めた。この実験系ではリンパ節のHTLV-1感染非ATL細胞のTax発現を検出している可能性があるため、患者由来のATL腫瘍細胞を分離し、NOGマウスATLモデルマウスを作製した。結果　同じくマウス末梢血中のATL細胞ではTaxの発現を認めないか極めて低値、リンパ組織に局在するATL細胞では高レベルのTax発現を認めた。詳細な解析の結果、ATL細胞でのTaxの発現は微小環境との相互作用が重要な役割を果たしていることが明らかになった。過去にATLにおいてTaxの発現がないとした報告は、末梢血中のATL細胞を解析した上でのものがほとんどであった。がん細胞と微小環境との相互作用の重要性は、固形がんのみならず、ATLなど造血器腫瘍にも適応されるものであり、この観点からの研究を推進する。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Stevens-Johnson Syndrome associated with mogamulizumab treatment of adult T-cell leukemia / lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Ito A, Sato F, Kusumoto S, Iida S, Inagaki H, Morita A, Akinaga S, Ueda R (corresponding author)
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 647-650
  • DOI: 10.1111/cas.12116.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angioimmunoblastic T-cell lymphoma mice model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato F ,Ishida T, Ito A, Mori F, Masaki A, Takino H, Narita T, Ri M, Kusumoto S, Suzuki S, Komatsu H, Niimi A, Ueda R, Inagaki H, Iida S. (corresponding author)
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 37 ページ: 21-27
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.09.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivation of hepatitis B virus in a patient with adult T-cell leukemia-lymphoma receiving the anti-CC chemokine receptor 4 antibody mogamulizumab. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Kusumoto S, Tanaka Y, Ishida T, Takeuchi S, Takatsuka Y, Akinaga S, Mizokami M, Ueda R, Utsunomiya A
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Epub ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.12117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful salvage therapy using lenalidomide in a patient with relapsed multiple myeloma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kusumoto S, Yoshida T, Mori F, Ito A, Ri M, Ishida T, Komatsu H, Niimi A, Iida S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1301-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bath-PUVA Therapy Decreases Infiltrating CCR4-Expressing Tumor Cells and Regulatory T Cells in Patients With Mycosis Fungoides. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Saito C, Ito E, Furuhashi T, Nishida E, Ishida T, Ueda R, Inagaki H, Morita A.
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 巻: Epub ahead of print ページ: -
  • DOI: S2152-2650(12)00288-1. 10.1016/j.clml.2012.12.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma with special emphasis on preconditioning regimen: a nationwide retrospective study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Hishizawa M, Kato K, et al (corresponding author)
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 1734-1741
  • DOI: 10.1182/blood-2012-03-414490.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tax is a potential molecular target for immunotherapy of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Masaki A, Ishida T, Ito A, Mori F, Sato F, Narita T, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Fukumori Y, Nishikawa H, Tanaka Y, Niimi A, Inagaki H, Iida S, Ueda R. (corresponding author)
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1764-1773
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02371.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ri M, Tashiro E, Oikawa D, Shinjo S, Tokuda M, Yokouchi Y, Narita T, Masaki A, Ito A, Ding J, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Shiotsu Y, Ueda R, Iwawaki T, Imoto M, Iida S.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 2 ページ: E79
  • DOI: 10.1038/bcj.2012.26.
  • 査読あり
• [学会発表] Multicenter Phase II Study of Mogamulizumab (KW-0761), a Defucosylated Anti-CCR4 Antibody, in Patients with Relapsed Peripheral and Cutaneous T-Cell Lymphoma (oral presentation) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Ogura M, MD, Hatake K, et al.
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition (oral presentation)
  • 発表場所: Atlanta, GA
  • 年月日: 20120808-20120811