造精機能障害における精巣幹細胞分化異常の可能性ー責任遺伝子の同定と機能解析ー

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22689044
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 水野 健太郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70448710)
• 連携研究者: 林 祐太郎 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40238134) ; 小島 祥敬 福島医科大学, 医学部, 教授 (60305539) ; 黒川 覚史 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (50468253) ; 神沢 英幸 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (00551277) ; 守時 良演 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (50595395) ; 西尾 英紀 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 臨床研究医 (10621063)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 精子幹細胞 / 細胞分化

研究概要

精巣が先天的に下降しない停留精巣患者の二大合併症は、造精機能障害と悪性腫瘍化である。従来、停留精巣の造精機能障害の原因として、温度環境など後天的要因の影響が大きいと考えられてきたが、私たちは精子幹細胞の機能異常、すなわち先天的要因が重要と考えている。本研究は精子幹細胞の分化に関わる遺伝子を明らかにし、造精機能障害の病態を解明することを目的とした。その結果、ヒト精巣組織や停留精巣モデル動物を用いた解析から、複数の候補遺伝子を同定できた。その中には塩基配列によらないエピジェネティックな発現調節を行う遺伝子も含まれており、幹細胞分化には多様なメカニズムが関与していることを明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Elucidation of distinctive genomic DNA structures in patients with 46, XX testicular disorders of sex development using genome-wide analyses (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kamisawa H, Moritoki Y, Nishio H, Nakane A, Kurokawa S, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.02.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinctive changes in histone H3K4 modification mediated via Kdm5a expression in spermatogonial stem cells of cryptorchid testes (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio H, Hayashi Y, Moritoki Y, Kamisawa H, Mizuno K, Kojima Y, Kohri K
  • 雑誌名: J Urol 巻: 191 ページ: 1564-72
  • DOI: 10.1016/j.juro.2013.10.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of microRNAs in cryptorchid testes : miR-135a contributes to the maintenance of spermatogonial stem cells by regulating FoxO1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Hayashi Y, Mizuno K, Kamisawa H, Nishio H, Kurokawa S, Ugawa S, Kojima Y, Kohri K
  • 雑誌名: J Urol 巻: 191 ページ: 1174-80
  • DOI: 10.1016/j.juro.2013.10.137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profile during testicular development in patients with SRY-negative 46, XX testicular disorder of sex development (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kamisawa H, Moritoki Y, Nishio H, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: UROLOGY 巻: 82: 1453 ページ: e1-7
  • DOI: 10.1016/j.urology.2013.08.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analysis of the pluripotency marker UTF-1 for determining the applicability of testis-sparing surgery for prepubertal testis tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Hayashi Y, Kamisawa H, Nishio H, Moritoki Y, Kohri K
  • 雑誌名: J Pediatr Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 125-8
  • URL: http://www.jpscasereports.com/article/S2213-5766(13)00044-4/abstract
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of variants in genes involved in environmental chemical metabolism and risk of cryptorchidism and hypospadias (2012)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Kojima Y, Mizuno K, Ueoka K, Massart F, Spinelli C, Zaha H, Okura M, Yoshinaga J, Yonemoto J, Kohri K, Hayashi Y, Ogata T, Sone H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 ページ: 434-41
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individual variation of the genetic response to bisphenol a in human foreskin fibroblast cells derived from cryptorchidism and hypospadias patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Sone H, Kojima Y, Mizuno K, Ueoka K, Muroya K, Miyado M, Hisada A, Zaha H, Fukuda T, Yoshinaga J, Yonemoto J, Kohri K, Hayashi Y, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e52756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasible etiology of vanishing testis regarding disturbance of testicular development : histopathologic and immunohistochemical evaluation of testicular nubbins (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kamisawa H, Kurokawa S, Moritoki Y, Nishio H, Hayashi Y, Kohri K
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 19 ページ: 450-6
  • DOI: 10.1111/j.1442-2042.2011.02951.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of spermatogonial stem cell activity in cryptorchid testes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa H, Kojima Y, Mizuno K, Imura M, Hayashi Y, Kohri K
  • 雑誌名: J Urol 巻: 187 ページ: 1047-52
  • DOI: 10.1016/j.juro.2011.10.170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and testicular morphology in patients with Kallmann syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio H, Mizuno K, Moritoki Y, Kamisawa H, Kojima Y, Mizuno H, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Urology 巻: 79 ページ: 684-6
  • DOI: 10.1016/j.urology.2011.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratesticular pressure after testicular torsion as a predictor of subsequent spermatogenesis : a rat model (2012)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Kojima Y, Mizuno K, Kamisawa H, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: BJU Int 巻: 109 ページ: 466-70
  • DOI: 10.1111/j.1464-410X.2011.10279.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrine assessment of prepubertal boys with a history of cryptorchidism and/or hypospadias : a pilot study (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwatsuki S, Kojima Y, Mizuno K, Kamisawa H, Umemoto Y, Sasaki S, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: 185 ページ: 2444-50
  • DOI: 10.1016/j.juro.2011.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic management of nonpalpable testis : new treatment strategy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Mizuno K, Kamisawa H, Kato T, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: J Endourol 巻: 25 ページ: 635-40
  • DOI: 10.1089/end.2010.0496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression and localization of estrogen receptors alpha and beta in the testes of a cryptorchid rat model (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kurokawa S, Kamisawa H, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Urology 巻: 77: 251 ページ: e1-6
  • DOI: 10.1016/j.urology.2010.06.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Findings of fat-suppressed T2-weighted and diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the diagnosis of non-palpable testes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kojima Y, Kamisawa H, Takeuchi M, Mizuno K, Sasaki S, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: BJU Int 巻: 107 ページ: 290-4
  • DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09513.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] ここまで明らかになっている性分化疾患の遺伝子異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 神沢英幸, 西尾英紀, 林祐太郎
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 65 ページ: 911-918
  • URL: http://ci.nii.ac.jp/naid/40019039070/
• [雑誌論文] 先天性生殖器疾患の発症機序の分子生物学的解明- 遺伝因子と環境因子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林祐太郎, 小島祥敬, 水野健太郎, 郡健二郎
  • 雑誌名: Urology Today 巻: 18 ページ: 62-66
  • URL: http://www.molcom.jp/item_detail/159793/
• [雑誌論文] 臨床医学の展望2011 泌尿器科学 男性不妊 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4530 ページ: 59
  • URL: http://ci.nii.ac.jp/naid/40018269472/
• [雑誌論文] Single-nucleotide polymorphism in WT1 gene in a hyperplastic intralobar nephrogenic rest with botryoid protrusion (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Hayashi Y, Tozawa K, Iwatsuki S, Kojima Y, Kohri K
  • 雑誌名: Urology 巻: 76 ページ: 149-52
  • DOI: 10.1016/j.urology.2009.09.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermatogenesis after 1-stage fowler-stephens orchiopexy in experimental cryptorchid rat model (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa H, Kojima Y, Mizuno K, Imura M, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: 183 ページ: 2380-4
  • DOI: 10.1016/j.juro.2010.02.2387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal cutoff value of contralateral testicular size for prediction of absent testis in Japanese boys with nonpalpable testis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Kojima Y, Mizuno K, Nakane A, Kato T, Kamisawa H, Kohri K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Urology 巻: 76 ページ: 78-81
  • DOI: 10.1016/j.urology.2010.02.043
  • 査読あり
• [学会発表] 精子幹細胞分化におけるアンドロゲンの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 神沢英幸, 守時良演, 西尾英紀, 岩月正一郎, 梅本幸裕, 佐々木昌一, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第32回学術大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20130726-27
• [学会発表] Functional analysis of Rho signaling cascade concerned with cell adhesion in the process of testicular development (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Hayashi Y, Kamisawa H, Moritoki Y, Nishio H, Imura M, Shibata Y, Kurokawa S, Nakane A, Kato T, Maruyama T, Kojima Y, Kohri K
  • 学会等名: AUA 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20130504-08
• [学会発表] Elucidation of genomic DNA structures distinctive of patients with 46, XX testicular DSD using genome-wide analyses (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Hayashi Y, Kamisawa H, Moritoki Y, Nishio H, Imura M, Shibata Y, Kurokawa S, Nakane A, Kato T, Maruyama T, Kojima Y, Kohri K
  • 学会等名: Society for Pediatric Urology's 61st Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20130503-05
• [学会発表] 精巣発生における細胞接着制御Rho シグナル伝達系の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 神沢英幸, 守時良演, 西尾英紀, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20130425-28
• [学会発表] Mechanisms of male germ cell development in the prepubertal testis (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Hayashi Y, Iwatsuki S, Kamisawa H, Umemoto Y, Kojima Y, Sasaki S, Kohri K
  • 学会等名: 10th International Congress of Andrology
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20130223-26
• [学会発表] Elucidation of genomic DNA structures distinctive of patients with 46, XX testicular DSD using genome-wide analyses (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kurokawa S, Kamisawa H, Umemoto Y, Moritoki Y, Nishio H, Sasaki S, Hayashi Y, Korhi K
  • 学会等名: 10th International Congress of Andrology
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 20130223-26
• [学会発表] ゲノムワイド解析を用いた精巣発生メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 神沢英幸, 守時良演, 西尾英紀, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第64回名古屋市立大学医学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2013-12-08
• [学会発表] Symposium "DSD & Genital Reconstruction" : Sex differentiation of the gonad at the molecular level (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Hayashi Y, Kohri K
  • 学会等名: 14th Annual Congress of Asia-Pacific Association of Pediatric Urologists
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20121004-06
• [学会発表] Elucidation of genomic DNA structures distinctive of patients with 46, XX testicular DSD using genome-wide analyses (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kurokawa S, Kamisawa H, Imura M, Moritoki Y, Nishio H, Kato T, Hayashi Y, Kohri K
  • 学会等名: 26th congress of the Societe Internationale d'Urologie
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20120930-1004
• [学会発表] 精巣発生におけるSOX3 遺伝子の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 守時良演, 神沢英幸, 西尾英紀, 井村誠, 黒川覚史, 中根明宏, 加藤利基, 丸山哲史, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第21回日本小児泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 20120704-06
• [学会発表] CGH アレイ解析を用いた精巣発生メカニズムの網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 佐々木昌一, 小島祥敬, 黒川覚史, 守時良演, 神沢英幸, 西尾英紀, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第31回日本アンドロロジー学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20120629-30
• [学会発表] Functional analysis of spermatogonial stem cells in cryptorchidism using EEF1A1 and TPT1 gene expression as indexes of cell differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kurokawa S, Kamisawa H, Imura M, Moritoki Y, Nishio H, Shibata Y, Nakane A, Kato T, Maruyama T, Hayashi Y, Kohri K
  • 学会等名: AUA 2012 Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 20120519-23
• [学会発表] 染色体構造分析による精巣発生メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 守時良演, 神沢英幸, 西尾英紀, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第100回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20120421-24
• [学会発表] 核出術により精巣温存が可能であった小児精巣腫瘍の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 西尾英紀, 守時良演, 神沢英幸, 梅本幸裕, 小島祥敬, 河合憲康, 戸澤啓一, 佐々木昌一, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第255回日本泌尿器科学会東海地方会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2012-03-11
• [学会発表] 停留精巣の治療時期に関するupdate-精巣固定術の時期と精子幹細胞機能との関連性- (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: (シンポジウム) 第61回日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20111116-18
• [学会発表] 停留精巣におけるGerm cell Apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎
  • 学会等名: (シンポジウム) 第43回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高槻市
  • 年月日: 20110909-10
• [学会発表] 精子幹細胞分化制御因子EEF1A1・TPT1 による造精機能の予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎
  • 学会等名: (シンポジウム) 日本アンドロロジー学会第30回学術大会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20110722-23
• [学会発表] 精巣発生に関与する新規カスケードROCK1-SOX9 シグナル伝達系の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 神沢英幸, 守時良演, 西尾英紀, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第20回日本小児泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 秋田市
  • 年月日: 20110713-15
• [学会発表] 停留精巣の遺伝子解析, そして遺伝子治療へ (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎
  • 学会等名: (医道白寿企画) 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20110421-24
• [学会発表] 精原細胞分化マーカーEEF1A1・TPT1 遺伝子の経時的発現動態からみた停留精巣における精子幹細胞機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 守時良演, 丸山哲史, 河合憲康, 佐々木昌一, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20110421-24
• [学会発表] 45, XO/46, XY DSD 女児に対する単孔式腹腔鏡下性腺摘除術 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 西尾英紀, 神沢英幸, 守時良演, 戸澤啓一, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第60回日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20101130-1202
• [学会発表] 精巣幹細胞分化制御因子EEF1A1・TPT1 による停留精巣の将来の造精機能の予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 神沢英幸, 岩月正一郎, 黒川覚史, 西尾英紀, 守時良演, 梅本幸裕, 佐々木昌一, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第29会学術大会総会
  • 発表場所: 武蔵野市
  • 年月日: 20100730-31
• [学会発表] 精巣幹細胞分化制御EEF1A1・TPT1 による停留精巣の将来の造精機能の予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎, 小島祥敬, 神沢英幸, 加藤利基, 丸山哲史, 林祐太郎, 郡健二郎
  • 学会等名: 第19回日本小児泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 20100630-0702
• [学会発表] The impact of the genes associated with differential expression in the XX male testis on spermatogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Kojima Y, Kamisawa H, Kurokawa S, Iwatsuki S, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K
  • 学会等名: 1st WCPU
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20100527-30
• [学会発表] 造精機能障害の予測因子としての精子幹細胞特異的マーカーの確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 水野健太郎
  • 学会等名: (ヤングリサーチグラント受賞者記念講演) 第98回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 盛岡市
  • 年月日: 20100427-30
• [備考] 水野健太郎, 濵本周造 : 泌尿器科疾患治療最前線 VOL.5 .11p 中日新聞2011年8月2日号, 2011