研究課題
新生仔マウスにおける網膜血管発生では、血管内皮細胞が形成する糸状仮足が伸縮を繰り返すことにより、血管の伸長方向が決定される。我々は本研究において、網膜神経節細胞が分泌するセマフォリン3E(Sema3E)が、内皮細胞表面に発現するプレキシンD1受容体に結合し、糸状仮足の形成を阻害することを見いだした。我々はさらに、血管内皮細胞に発現する低分子量G蛋白質RhoJがSema3E-プレキシンD1シグナルにより活性化され、細胞の収縮を引き起こすことを明らかにした。一方、虚血性網膜症モデルマウスでは、網膜外に逸脱して伸長する異常血管において、プレキシンD1およびRhoJの強い発現が認められた。また、虚血性網膜症モデルマウスにおける異常新生血管は、プレキシンD1遺伝子の不活化により増加するのに対し、RhoJ遺伝子の過剰発現により減少した。これらの結果から、神経節細胞由来のSema3Eが異常新生血管に発現するプレキシンD1に結合し、RhoJを活性化することによって網膜外への逸脱を抑制していると考えられた。この作用を増強するため、我々は虚血性網膜症モデルマウスの眼内にSema3E蛋白を投与した。その結果、異常血管新生が選択的に抑制されるのに対し、生理的網膜血管再生には影響が見られなかった。本研究の成果により、糖尿病網膜症や未熟児網膜症において異常新生血管のみを標的とした抗血管新生療法により、虚血網膜内への血管再生を促進しうる可能性が示された。
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