| 研究概要 |
本研究の目的は,神経膠腫細胞の浸潤先端分子と神経細胞の表層分子との相互応答を解析することで,神経膠腫の治療標的探索へ向け糸口を得ることである.特に膜型メタロプロテアーゼMT-MMP・脳特異的膜型EGFファミリー分子NGC・受容体型チロシンキナーゼErbB経路の解析から神経膠腫浸潤の分子機構の一端を解明することを目指している.本年度は,試験管内の実験から,MT-MMPの作用によりNGCのEGF領域が神経細胞表面に露出しうることを見出した.
これまでに,ラット胎仔から得た神経細胞の初代培養系では全長型NGCは細胞層に,低分子量の可溶型NGCは培養上清に回収されること,可溶型NGCの遊離はメタロプロテアーゼ阻害剤により抑制されることが明らかになっていた.そこで,ラット脳から精製したNGCにMT-MMP触媒領域の組み換え酵素を作用させると,NGCは二つのタンパク質断片に分断された.エドマン分解法および質量分析からMT-MMPによるNGCの切断部位は,NGCのEGF領域のN末端側であることが判明した.また,合成ペプチドをもちいた解析からNGCの切断点はラット,マウス,ヒトで種を超えて保存されていることを確認した.以上から,NGCは神経細胞において細胞膜貫通型として発現した後,MT-MMPによって切断されることでEGF領域を細胞膜表面に露出することが考えられた.今後は,細胞をもちいた実験系で,神経膠腫細胞のMT-MMPが神経細胞のNGCに作用すること,神経細胞表層に露出したNGCのEGF領域が腫瘍細胞のErbB受容体を活性化することを解析する予定である.
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