カルパイン系遺伝子改変マウスを用いた神経疾患病理機能の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22700379
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 高野 二郎 独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 研究員 (60415213)
• キーワード: カルパイン / 神経変性疾患 / アルツハイマー病

研究概要

アルツハイマー病研究として、以下の成果が得られた。
1.アルツハイマー病発症の原因の一つである「タウ」タンパク質のリン酸化が、タンパク質分解酵素の阻害タンパク質である「カルパスタチン」により制御されていることを明らかにした。
2.これまで42アミノ酸残基のベータアミロイド(Aβ42)がアルツハイマー病発病における神経毒性の主な原因であると考えられてきたが、もう一残基長いAβ43がアミロイドの蓄積と神経毒性により重要であることを示した。
3.カルシウムによって活性化されるタンパク質分解酵素「カルパイン」がAβの周辺で活性化し、タウのリン酸化を誘導し、さらにAβの蓄積をも促進するという悪循環がアルツハイマー病態の悪化に繋がることを示した。また、脳脊髄液中のカルパイン切断産物を検出することが、アルツハイマー病のみならず一般的な神経細胞死を伴う疾患の診断マーカーとなり得る可能性を示した。
その他の研究としても、
4.カルパインが活性化し小胞γ-アミノ酪酸(GABA)輸送体である「VGAT」を切断することで、その局在を変化させGABAの取り込みを阻害することを示した。このメカニズムは、神経細胞死の主な原因とされるグルタミン酸の放出時において重要な働きをしていると思われる。
5.カルパイン欠損マウスの解析により、カルパインが胎児発生期において、胎盤の正常発育に必須であることを明らかにした。
6.正常眼圧緑内障の病態モデルにおいてカルパイン阻害薬の投与により神経保護作用があることを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アルツハイマー病研究については、多くの共同研究を通じて成果を得ることができた。

今後の研究の推進方策

アルツハイマー病の発症機構におけるカルパインの重要性を示した一方で、カルパインが具体的にどのような基質を切断することが発症に影響を及ぼすのかは明らかにされていない。今後は、神経内でのカルパインの基質を同定し、その切断の影響について解析を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Critical role of calpain in axonal damage-induced retinal ganglion cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Morin Ryu, Masayuki Yasuda, Dong Shi, Ahmed Y.Shanab, Ryo Watanabe, Noriko Himori, Kazuko Omodaka, Yu Yokoyama, Jiro Takano, Takaomi Saido, Toru Nakazawa
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 90 ページ: 802-815
  • DOI: 10.1002/jnr.22800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic involvement of the calpain-calpastatin system in Alzheimer neuropathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Higuchi, Nobuhisa Iwata, Yukio Matsuba, Jiro Takano, Takahiro Suemoto, Jun Maeda, Bin Ji, Maiko Ono, Matthias Staufenbiel, Tetsuya Suhara, Takaomi C.Saido
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: (In press)
  • DOI: fj.11-187740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ko Sato, Seiji Minegishi, Jiro Takano, Florian Plattner, Taro Saito, Akiko Asada, Hiroyuki Kawahara, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Shin-ichi Hisanaga
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 117 ページ: 504-515
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07222.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleavage of the vesicular GABA transporter under excitotoxic conditions is followed by accumulation of the truncated transporter in nonsynaptic sites (2011)
  • 著者名/発表者名: Joao R.Gomes, Andrea C.Lobo, Carlos V.Melo, Ana R.Inacio, Jiro Takano, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Luis P.de Almeida, Tadeusz Wieloch, Carlos B.Duarte
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 4622-4635
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3541-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Takahiro Suemoto, Nathalie Brouwers, Kristel Sleegers, Satoru Funamoto, Naomi Mihira, Yukio Matsuba, Kazuyuki Yamada, Per Nilsson, Jiro Takano, Masaki Nishimura, Nobuhisa Iwata, Christine Van Broeckhoven, Yasuo Ihara, Takaomi C Saido
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 14 ページ: 1023-1032
  • DOI: 10.1038/nn.2858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vital role of the calpain-calpastatin system for placental-integrity-depen dent embryonic survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiro Takano, Naomi Mihira, Ryo Fujioka, Emi Hosoki, Athar H.Chishti, Takaomi C.Saido
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 31 ページ: 4097-4106
  • DOI: 10.1128/MCB.05189-11
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of calpain-like protease in brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiro Takano, Takaomi C.Saido
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23