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関連シナプス増強に際し分泌・活性化したニューロプシンが細胞外のタンパク質に与える影響およびその生理的効果を明らかとするために、まずニューロプシンの基質の探索を行った。基質に対する親和性を変えずに酵素活性のみを低下させた変異ニューロプシンはシナプス部位で巨大なタンパク質複合体を形成する。これを免疫沈降で精製し、質量分析で解析した結果、統合失調症脆弱遺伝子であるニューレグリンが見つかった。ニューレグリンを活性型ニューロプシンと反応させると、速やかに切断され、その切断部位をシーケンスした所、細胞外部位のヘパリン結合ドメインとEGF機能ドメインの間で切断されていることがわかった。ニューレグリンは膜近傍で切断されたのち、ヘパリン結合ドメインを介して細胞外タンパク質と結合している。これまで、結合したニューレグリンを遊離させるタンパク質が不明であったが、ニューロプシンがその役割を果たしている可能性が高い。実際、ニューロプシンによって切断されたニューレグリンは細胞外タンパク質に結合しなかった。またニューレグリンを発現させた細胞培地に活性型ニューロプシンを投与すると、ニューレグリンが培地中に分泌された。さらにカイニン酸投与による神経活動の亢進は、ニューロプシンの活性化を導き、ニューレグリンの切断が観察されたが、ニューロプシン遺伝子を欠損させたマウスでは、この切断は観察されなかった。以上のことから、ニューロプシンによるプロセシングによりニューレグリンはEGFドメインを遊離し、その受容体であるErbB4受容体に結合することができると考えられる。
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