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イノシトールリン脂質(phosphoinositides: PIs)は、タンパク質の局在や活性の制御因子で、細胞増殖、アポトーシス、細胞運動などを制御する。これら細胞応答の異常は癌と深く関わる。ホスファチジルイノシトール3リン酸(PI3P)はオートファジー、栄養シグナル伝達、小胞輸送など、上記細胞応答を支える素過程に関与するPIs分子種であるが、がんの発生や悪性化におけるこの脂質の役割は不明である。本研究は、細胞レベルでの解析にはマウス胎児線維芽細胞(MEF)を用い、個体レベルでの発がん、悪性化・転移については前立腺に焦点を絞って解析を進め、前立腺発癌と浸潤・転移において、PIK3C-3の遺伝子欠損が与える影響を明らかにすることが目的である。
まず、PIK3C-3欠損MEFを作製し、脂質生化学的な解析からPIK3C-3が細胞内でPI3P産生酵素として機能している事を明らかにした。次に、PI3Pが関与するオートファジー誘導の機能解析では電子顕微鏡を用いたオートファゴソーム形成や、蛍光顕微鏡を用いたGFP-LC3凝集の解析結果からオートファジーにPIK3C-3が必須であることを明らかにした。また、PIK3C-3欠損MEFの解析から顕著に細胞増殖を抑制することが明らかとなった。一方、細胞死制御に関しては、様々な細胞死誘導刺激を行ったが、コントロールと比較して差は認められなかった。PIK3C-3欠損が前立腺発癌と浸潤・転移を抑制するかどうかの解析については前立腺特異的欠損マウスの確立が完了し、解析を進めている段階である。
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