研究課題
悪性脳腫瘍、特にグリオブラストーマ(GBM)の性状を理解し新たな治療戦略を考案するために様々な発がんマウスモデルの構築が進められている。自己複製能・多分化能を持つ神経幹細胞(NSC)は脳腫瘍の起源細胞の一つと考えられており、マウス傍脳室領域(SVZ)より分取した細胞をEGF/FGFを含む無血清培地にて培養すると、球状の浮遊細胞塊(neurosphere)を形成しNSCを濃縮培養できることが古典的な方法として知られている。しかし、neurosphere内には自然分化する細胞や分裂に伴う死細胞が含まれている為、遺伝子導入や分化実験など様々な実験過程で障壁となっている。そこで私は、接着因子lamininを用いて接若培養することでNSCの未分化性を保持しつつ均一な細胞集団としてNSCを長期的に培養できるシステムを構築した。私はこの培養システムを用いて、Ink4a/Arf欠損マウスNSCに活性型ALK遺伝子を導入し同系マウス脳内に移植したところ、Gliomaマーカーならびに増殖マーカーが高陽性であり悪性度が高かい脳腫瘍の作製することができた。これまでに活性型H-RASによるNSC発がん過程において、がん抑制遺伝子であるInk4a/Arfまたは.p53遺伝子の機能欠損が必要であることが分かっている。活性型ALKによるNSC発がん過程におけるこれらがん抑制遺伝子機能欠損の必要性を確かめるために野生型(WT)NSCに活性型ALK遺伝子を導入したところ、驚いたことに、Ink4a/Arf遺伝子欠損NSCを用いた場合と同様に増殖性・悪性度の高い脳腫瘍を作製することができた。現在、活性型ALKによるがん抑制遺伝子回避機構の解析を進めており、このモデルを基にヒトNSCを用いた発がんモデルを構築・解析することで、GBMの発がん過程における分子メカニズムを解明したいと考えている。
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