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我々は発癌と深い関わりを持つUHRF1のタンパク質複合体に水酸化酵素JMJD6が含まれている事を発見した。UHRF1はDNAメチル化の継承およびヒストン修飾の認識・付加に関与するタンパク質である。そこで、ヒストンがJMJD6の基質になるかを検討したところ、JMJD6は試験管内でヒストンのリジン残基を水酸化した。ヒストンの水酸化はこれまでに報告がなかったため、まず生体内のヒストンに水酸化リジンが含まれているかを検討した。我々はマウスの精巣およびES細胞、14.5日胚から精製したヒストン中に水酸化リジンが含まれていることをアミノ酸組成解析で明らかにした(理研・堂前直先生との共同研究)。次にJMJD6ノックアウト14.5日胚からヒストンを精製し、JMJD6非存在下では、ヒストンに水酸化リジンが含まれないことを明らかにした(九大生医所・福井宣規先生、理研・堂前直先生との共同研究)。我々はリジン残基の水酸化される炭素原子とアセチル化/メチル化される炭素原子が異なることをMRとアミノ酸組成解析で明らかにした(京大・白川昌宏先生、理研・堂前直先生との共同研究)。水酸化とアセチル化/メチル化される炭素原子は異なるものの、試験管内で永酸基がついたリジン残基はアセチル化酵素・メチル化酵素によってアセチル化・メチル化を非常に受けにくくなっている事を明らかにした。この結果は、生体内でのヒストン水酸化の生理的意義を推察する上で重要な知見である。これらの結果より、我々はヒストンの「水酸化」という新規ヒストン修飾を発見し、その責任酵素を同定することに成功した。今後はヒストン水酸化の生理的意義の解明に取り組む。
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