| 研究課題/領域番号 |
22700927
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| 研究機関 | 崇城大学 |
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研究代表者 |
方 軍 崇城大学, 薬学部, 准教授 (20412736)
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| キーワード | ドラッグデリバリー / 光化学療法 |
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| 研究概要 |
本年度の研究は「研究実施計画」に基づき、亜鉛プロトポルフィリン(ZnPP)のミセルの確立し、そのミセルを用いてin vitroとin vivoの検討を行った。期間中に以下のことを明らかとなった。
1.SMA-ZnPPおよびPEG-ZnPPの低い腫瘍集積性を改善するため、HPMAコポリマーを用いたZnPPミセル(HPMA-ZnPP)を作製した。HPMA-ZnPPが優れた血中動態を示した。経静脈注尉後長い血中半減期(t_<1/2>>12h)と腫瘍選択的な集積と貯留(>72h,EPR効果)が得られた。
2.1フリーのZnPPやSMAミセルと比較し、HPMA-ZnPPの細胞内取り込みは遅い。従って、in vitroの細胞毒性(HeLa細胞)が比較的に弱い(IC_<50>20μM)。しかしながら、420nmのLED光源照射(10分間)することにより、強い細胞・毒性を示した(IC_<50>=2-5μM)。また、照射前に培地交換しても同様な結果が得られたため、その毒性は細胞内に取込んだHPMA-ZnPPによるものと考えられた。すなわち、光照射により少量でも十分抗腫瘍活性が得られる。
3.HPM-ZnPPの光照射による一重項酸素(^1O_2)の産生をESRにより検出されたHPMA-ZnPPは生理状態の水溶液中に安定なミセルを作るが、細胞膜成分レシチンや腫瘍ホモジネートの中で、ミセルが崩壊し、フリードラッグが放出することが分かった。
4.マウスザルコーマS180モデルにおいて、HPMA-ZnPP(10mg/kg)1日おきに三回注射した結果、腫瘍増殖の抑制が見られたが、光照射、(HPMA-ZnPP注射24時間後、キセノン光源、5分間)により、その抗腫瘍効果が著しく上昇し、治療終了2週間後でも腫瘍の増殖がほとんど見られなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1)高い腫瘍標的性を持つZnPPミセルの作製が確立できた。
2)In vitro、in vivoにおいて、znPPミセルのキセノン光源照射による抗癌作用を見出した。
3)ミセルの高分子素材について、課題申請当初計画したのはSMAとPEGでしたが、HPMAもよく使われる高いbiocompatibilityをもつポリマーですが、ミセノレ形成の目的が変わってない。
ほぼ計画通りに進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
以上の研究実績に基づき、この課題について今後以下のことを検討する。
1)HPMA-ZhPPの光照射療法について、多種の腫瘍モデルを用いて検討し、さらに光照射の条件(光源の差異、照射時間・照射量)と治療効果との相関性を検討する。特に医療用内視鏡光源の応用性について検討する。
2)HPMA-ZnPP光化学療法の作用増強法(ニトログリセリンによる腫瘍血流増加)およびHPMA-ZnPPと活性酸素を産生する従来の抗癌薬(ドキソルビシン、ピラルビシン等)との共同作用を検討する。
3)HPMA-ZnPPの細胞内取込みの改善法を検討する。
4)ZnPPの蛍光性質基づき、HPMA-ZnPPの腫瘍イメジングの可能性を検討する。
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