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放射線、紫外線の重大な生物影響の1つに発がんがある。これまでの広島長崎の原爆被ばく者をはじめとした疫学研究から、放射線が発がんリスクを増大させることは明らかであるが、その作用機序については未だ明らかにされていない。放射線発がんの分子機構解明は、発がんリスク評価においても重要な役割を果たすと考えられる。これまでに、原爆被ばく者で誘発された固形がんを用いた遺伝子解析が行われているが、特徴的な遺伝子変化は検出されておらず、自然誘発がんで検出される点突然変異が数多く検出されている。そこで我々は、点突然変異を誘発する機構として知られている損傷乗り越えDNA合成機構に注目した。損傷乗り越えDNA合成機構ではRev1が中心的な役割を果たしていると考えられている。Rev1は、他の損傷乗り越えDNA合成を行うポリメラーゼと異なりポリメラーゼ活性はなく、dCTPを基質とするデオキシシチジルトランスフェラーゼ活性を持つ。また、Rev1が欠損すると様々な損傷に対して感受性を示し、突然変異の誘発が抑制することが報告されているが、この機構にはRev1のもつデオキシシチジルトランスフェラーゼ活性は必要でないことが報告されている。
本年度は、Rev1の機能を欠失させた遺伝子改変マウスを用いることで、損傷乗り越えDNA合成機構による突然変異誘発が発がんに及ぼす寄与について検討を行った。野生型マウスと遺伝子改変マウスを用いて、化学物質に対する発がん実験を開始し、終生観察を行った。呼吸困難や衰弱がみられた場合には屠殺し、肉眼的所見、組織学的所見から診断を行い、発がん頻度、潜伏期についての解析を行った。その結果、Rev1の機能ドメインの1つは化学物質に対する発がんには関与しないことを明らかにした。
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