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2011 年度 実績報告書

ヌクレオチド除去修復過程における修復DNA合成の分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 22710056
研究機関長崎大学

研究代表者

荻 朋男  長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (80508317)

キーワードDNA修復 / ヌクレオチド除去修復
研究概要

ヌクレオチド除去修復(NER)は生物が獲得したDNA修復機構の中でも汎用性が高い修復システムの1つであり、内因性、外因性の多種多様なDNA損傷を修復することができる。本研究では、NERのメカニズム解明を目的とした。
NER欠損性疾患の1つである紫外線高感受性症候群(UVSS)のうち、責任遺伝子未知の検体を対象として次世代シークエンシング解析により、新規NER関連因子探索を行った。その結果、機能未知の遺伝子UVSSA(KIAA1530) が候補遺伝子として得られた。
UVSS患者由来細胞は、NERの中でも転写と共役したNER (TC-NER)が完全に欠損しており、ゲノム全体で働くNER(GG-NER)の活性(UDS活性)は正常であるが、TC-NERの活性(RRS活性)は低下する事が知られている。次世代シークエンシング解析により候補遺伝子として得られたUVSSAは、ウイルス相補性試験やsiRNAによる抑制試験等により、予想通りTC-NERに関与する事が明らかとなった。さらに、機能解析の結果、UVSSAはTFIIH、CSB、RNAポリメラーゼと相互作用するほか、損傷DNA修復時のRNAポリメラーゼのユビキチン化に非常に重要である事が明らかとなった。また、UVSSAがRNAポリメラーゼのユビキチン化に関わる事で、RNAポリメラーゼの損傷DNA修復時の挙動をコントロールし、NER欠損性疾患の病態の違いを引き起こしている可能性が示唆された。
今後は、更に機能解析を進める事で、NERの分子メカニズムを詳細に解明すると共に、NER欠損性疾患の発症/病態の理解につなげ、緩和薬等の開発に役立てたいと考えている。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Functional characterization of the novel BRAF complex mutation, BRAF(V600delinsYM), identified in papillary thyroid carcinoma.2013

    • 著者名/発表者名
      松瀬 美智子
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 132 ページ: 738-743

    • DOI

      doi: 10.1002/ijc.27709

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of the First ATRIP-Deficient Patient and Novel Mutations in ATR Define a Clinical Spectrum for ATR-ATRIP Seckel Syndrome.2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 雑誌名

      PLoS Genetics

      巻: 8 ページ: ―

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1002945

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase IIo processing in transcription-coupled nucleotide-excision repair.2012

    • 著者名/発表者名
      中沢由華
    • 雑誌名

      Nature Genetics

      巻: 44 ページ: 586-592

    • DOI

      10.1038/ng.2229

    • 査読あり
  • [雑誌論文] miR-196a Downregulation Increases the Expression of Type I and III Collagens in Keloid Fibroblasts.2012

    • 著者名/発表者名
      樫山和也
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 132 ページ: 1597― 1604

    • DOI

      10.1038/jid.2012.22

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Two unrelated patients with MRE11A mutations and Nijmegen breakage syndrome-like severe microcephaly.2011

    • 著者名/発表者名
      松本 祥幸
    • 雑誌名

      DNA Repair

      巻: 10 ページ: 314-321

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2010.12.002

    • 査読あり
  • [学会発表] UVSSA, a novel VHS-domain protein responsible for UV-sensitive syndrome, facilitates damage-dependent processing of RNA polymerase IIo in TC-NER2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20121213-20121216
  • [学会発表] Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and impair RNA polymerase IIo processing in transcription-coupled nucleotide-excision repair2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      3R meeting
    • 発表場所
      兵庫
    • 年月日
      20121125-20121128
  • [学会発表] Molecular cloning and characterisation of KIAA1530/UVSSA, the responsible gene for UV sensitive syndrome complementation group-A2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      BIO JAPAN
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20121009-20121010
    • 招待講演
  • [学会発表] 紫外線高感受性症候群責任因子UVSSAによる損傷停止RNAポリメラーゼのユビキチン化修飾メカニズムの解析2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      日本遺伝学会第84回大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      20120924-20120926
  • [学会発表] Molecular cloning and characterisation of KIAA1530/UVSSA, the responsible gene for UV sensitive syndrome complementation group-A2012

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      駿河台国際シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20120730-20120801
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of three DNA polymerases and their accessory factors in the repair synthesis step of nucleotide excision repair.2011

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      Responses to DNA damage: from molecular mechanism to human disease
    • 発表場所
      Egmond aan Zee (オランダ)
    • 年月日
      20110403-20110408
    • 招待講演
  • [学会発表] 紫外線感受性症候群責任遺伝子UVSSAの同定と分子機能解析

    • 著者名/発表者名
      荻 朋男
    • 学会等名
      日本皮膚科学会
    • 発表場所
      長崎
    • 招待講演
  • [備考] 長崎大学 がん・ゲノム不安定性研究拠点ホームページ

    • URL

      http://www.nrgic.prj.nagasaki-u.ac.jp/

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公開日: 2014-07-24  

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