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申請者らは、脂肪細胞分化初期過程に発現が増加する遺伝子として単離された新規遺伝子fad104のホモ欠損マウスは出生直後にチアノーゼを呈し死亡することから、fad104欠損により肺形成、特に肺胞上皮II型細胞の異常により、出生直後に死亡する可能性が強く示唆されている。しかしながら、fad104がどのようなメカニズムで肺形成に寄与しているかについては不明である。そこで本研究では、肺の形成や肺胞上皮II型細胞の分化におけるfad104の役割と機能メカニズムを明らかとすることを目的とし、検討を行った。まず、出生前であるEl8.5の野生型ならびにfad104欠損マウスから肺を摘出し、肺胞機能に重要な役割を担うサーファクタントタンパク質の発現を検討した。その結果、fad104ホモ欠損マウスの肺では、4種類のサーファクタントタンパク質の発現はいずれも減少していることが明らかになった。次に、肺の発生に重要な転写因子群の発現を検討した結果、fad104欠損マウスの肺ではfoxa2等の発現が減少していた。さらに、電子顕微鏡を用いた観察の結果、fad104欠損肺は、野生型マウスに比べて肺胞上皮II型細胞の分化が未熟であり、かつ、その数も顕著に減少していることが明らかとなった。このことから、fad104は新生児における肺形成、特に肺胞上皮II型細胞の分化に必須な因子であることが強く示唆された。また、肺における機能の検討に加えて、fad104の骨分化に与える影響についても検討した結果、fad104欠損細胞は、野生型細胞に比べて著しく骨分化が促進することを見出した。この結果より、脂肪細胞分化を促進する新規遺伝子fad104は、肺の形成過程にも極めて重要な役割を担うことにより、出生後の生命維持に寄与していること、さらに、脂肪細胞と同じ中胚葉系細胞に属する骨分化も制御することが明らかになった。
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