HDL形成タンパク質ABCA1の新しい活性制御機構の解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22790102
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 奥平 桂一郎 国立医薬品食品衛生研究所, 機能生化学部, 主任研究官 (10425671)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 脂質 / 動脈硬化

研究概要

本研究では、HDL 形成タンパク質ABCA1 のC 末端部位の細胞内ドメインの切断と、切り出された細胞内ドメインの核内移行反応について検討した。dsRNA 刺激によって活性化されるTLR3の下流のシグナルを阻害すると、細胞内のABCA1 切断産物の量が減少した。また、ABCA1 の細胞内ドメインを発現したHEK293 細胞において、dsRNA 刺激を加えると核に局在する細胞内ドメインの量が増加した。これらの結果は、TLR3 経路が、ABCA1 の細胞内ドメインを切断して核へ移行する反応に重要であることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Demizu Y, Okuhira K, Motoi H, Ohno A, Shoda T, Fukuhara K, Okuda H, Naito M, Kurihara M
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22(4) ページ: 1793-6
  • DOI: DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.11.086.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF4α increases liver-specific human ATP-binding cassette transporter A1 expression and cholesterol efflux to apolipoprotein A-I in response to cholesterol depletion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohoka N, Okuhira K, Cui H, Wu W, Sato R, Naito M, Nishimaki-Mogami T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 32(4) ページ: 1005-14
  • DOI: DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.238360.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double protein knockdown of cIAP1 and CRABP-II using a hybrid molecule consisting of ATRA and IAPs antagonist. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y, Ishikawa M, Kitaguchi R, Okuhira K, Naito M, Hashimoto Y
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22(13) ページ: 4453-7
  • DOI: DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.134.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDL 産生におけるABC トランスポーターA1 の活性制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 雑誌名: 生化学 巻: 84巻4号 ページ: 285-290
• [雑誌論文] Tributyltin chloride induces ABCA1 expression and apolipoprotein A-I-mediated cellular cholesterol efflux by activating LXRα/RXR. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cui H, Okuhira K, Ohoka N, Naito M, Kagechika H, Hirose A, Nishimaki-Mogami T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 81(6) ページ: 819-24
  • DOI: DOI: 10.1016/j.bcp.2010.12.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediated ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Ohoka N, Sai K, Nishimaki-Mogami T, Itoh Y, Ishikawa M, Hashimoto Y, Naito M
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585(8) ページ: 1147-52
  • DOI: DOI: 10.1016/j.febslet.2011.03.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of PDZ-RhoGEF to ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) induces cholesterol efflux through RhoA activation and prevention of transporter degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Fitzgerald ML, Tamehiro N, Ohoka N, Suzuki K, Sawada J, Naito M, Nishimaki-Mogami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285(21) ページ: 16369-77
  • DOI: DOI: 10.1074/jbc.M109.061424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of RIP1 ubiquitylation and distribution by MeBS to sensitize cancer cells to tumor necrosis factor α-induced apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kim S, Ohoka N, Okuhira K, Sai K, Nishimaki-Mogami T, Naito M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101(11) ページ: 2425-9
  • DOI: DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01697.x.
  • 査読あり
• [学会発表] Anion-Exchange Chromatography Isolated Subfraction of Mouse Apolipoprotein A-I Is Unable to Activate Cellular Cholesterol Release from Mouse Peritoneal Macrophage Foam Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okumura-Noji K, Okuhira K
  • 学会等名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
  • 発表場所: シカゴ、米国
  • 年月日: 2012-04-18
• [学会発表] ABCA1 相互作用タンパク質とRho を介した脂質搬出反応の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 最上知子、奥平桂一郎
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-30
• [学会発表] Binding of PDZ-RhoGEF to ABCA1 induces cholesterol efflux through RhoA activation and prevention of transporter degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2010-07-16
• [学会発表] PDZ-RhoGEF binds ABCA1 and increases transporter expression and cholesterol efflux via RhoA activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 学会等名: 第27回内藤カンファレンス
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-06-30
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dfbg/frame.html
• [産業財産権] アポトーシス阻害タンパク質リガンド-エストロゲン受容体リガンドハイブリッド化合物並びにそれを利用したエストロゲン受容体分解誘導剤及び乳癌、子宮頸癌又は卵巣癌の予防及び治療剤 (2011)
  • 発明者名: 内藤幹彦、奥平桂一郎、出水庸介、栗原正明
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス財団
  • 産業財産権番号: 特願2011-195081 号
  • 出願年月日: 2011-09-07