PKC-ε選択的活性化による新規抗認知症治療剤創製と新規ターゲット探索

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22790120
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 兵庫医療大学
• 研究代表者: 清水 忠 兵庫医療大学, 薬学部, 助教 (40509022)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 医薬品化学 / PKC-ε / 認知症治療剤 / DCP-LA / 構造活性相関 / ターゲット探索

研究概要

本研究では、リパーゼの光学分割を鍵としてinvivo実験に供し得る量の合成に対応可能な光学活性DCP-LAの合成に成功し、invivoにおいても、α,β-DCP-LAが高い活性を持つことを明らかとした。さらに、市販の化合物から容易に合成できる新規誘導体HUHS2002および抗炎症薬インドメタシンがDCP-LAと同様の薬理活性を有することを明らかとした。さらに、光学活性DCP-LAを用いたターゲット探索研究により、有望なターゲット蛋白質候補の同定に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Newly Synthesized DCP-LA-Phospholipids on Protein Kinase C and Protein Phosphatases. (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, A. Tsuchiya, T.Shimizu, S. Nakao, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Cell.Physiol. Biochem. 巻: 31 ページ: 555-564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of GluA1 AMPA Receptor throughPKC Phosphorylation Induced by Free Fatty Acid Derivative HUHS2002. (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Nishimoto, T. Kanno, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Lipids 巻: 43 ページ: 23-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indomethacin Serves as a Potential Inhibitor ofProtein Phosphatases. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, A. Tsuchiya, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Cell. Physiol. Biochem. 巻: 30 ページ: 1014-1022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Indomethacin Action: Selective and DirectActivation of Protein Kinase C-ε (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, A. Tsuchiya, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Cell. Physiol. Biochem. 巻: 30 ページ: 771-777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free Fatty Acid Derivative HUHS2002Potentiates α7 ACh Receptor Responces Through Indirect Activation of CaMKII. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishimoto, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Lipids 巻: 49 ページ: 865-871
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-[2-(2-Pentyl-Cyclopropylmethyl)-Cyclopropyl]-Octanoic Acid and Its DIastereomers Improve Age-Related Cognitive Deteriotation. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, T. Yaguchi, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Lipids 巻: 47 ページ: 687-695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Route to Optically Pure NorcantharidinAnalog NCA-01, a Highly Selective Protein Phosphatase 2B inhibitor, and Its Derivatives. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Shimizu, M. Iizuka, H. Matsukura, D. Hashizume, M. Sodeoka
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 巻: 7 ページ: 1221-1230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indomethacin Enhances Learning and Memory Potential by Interacting with CaMKII. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kanno, T. Yaguchi, T. Nagata, T. Shimizu, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: J. Cell Physiol. 巻: 227 ページ: 919-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] α, β-DCP-LA Selectivity Activates PKC-ε andStimulates Neurotransmitter Release with the Highest Potency among 4 Diastereomers. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Shimizu, T. Kanno, A. Tanaka, T. Nishizaki
  • 雑誌名: Cell. Physiol. Biochem. 巻: 27 ページ: 149-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formal [6+4] cycloaddition of a dicobaltacetylene complex with furan derivatives. (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Dota, T. Shimizu, S. Hasegawa, M. Miyashia, K. Tanino
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 52 ページ: 910-912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective elution of target protein from affinityresins by a simple reductant with a thiol group. (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Mabuchi, M. Haramura, T. Shimizu, T. Nishizaki, A. Tanaka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 20 ページ: 7361-7364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of furanether B. Construction of a hydroazulene skeleton via a novel [5 + 2] cycloaddition reaction of silyloxyallene. (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Mitachi, T. Yamamoto, F. Kondo, T. Shimizu, M. Miyashita, K. Tanino
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: 39 ページ: 630-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooctanone synthesis via a formal [6+2] cycloaddition reaction of a dicobalt acetylene complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Mitachi, T. Shimizu, M. Miyashita, K. Tanino
  • 雑誌名: Teterahedron Lett. 巻: 51 ページ: 3983-3986
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of optically active DCP-LA as a PKC-ε selective activator (Oral presentation). (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Shimizu, M. Mabuchi, T. Kanno,T. Nishizaki, A. Tanaka
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-12-01