生体防御システムの破綻と病態

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790127
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田口 恵子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20466527)
• キーワード: タンパク質分解 / 転写因子 / がん

研究概要

生体防御に働く転写因子Nrf2が適切に機能するためには、Keap1による活性制御が必須である。最近、がん細胞においてNrf2やKeap1遺伝子の体細胞突然変異が見つかり、結果的にNrf2が恒常的に活性化していることが相次いで報告された。また、Keap1の完全欠失や部分欠失はNrf2の恒常的活性化を引き起こすことが遺伝子改変マウスの解析により明らかとなった。特に上皮細胞特異的Keap1完全欠失マウスは、食道および全胃の過角化を惹起するため離乳前に全例死亡する。本研究では、Keap1-Nrf2システムの破綻と病態との関連を明らかとすることを目的とした。タンパク質分解機構のひとつであるオートファジーが肝臓で機能不全になると、異常蓄積したp62がNrf2を活性化した。オートファジー不全によって生じる肝傷害は、Keap1欠失によりさらに悪化した。オートファジー不全時において、p62と共にKeap1タンパク質も蓄積することを見出した。そのため、Keap1はオートファジーで分解されるタンパク質ではないかという仮説を立て、個体および細胞レベルでそれを立証した。Nrf2がユビキチン-プロテアソーム系で分解されることは知られているが、ユビキチンリガーゼのアダプターであるKeap1タンパク質の分解メカニズムは詳細に検討されていない。今後、オートファジー不全による肝細胞がん発症にKeap1やNrf2の関与があるか否かについて検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Two-electron quinone reductase (AKR1C isozyme) augments the oxidative DNA damage induced by quinones in diesel exhaust particles by accelerating redox cycling (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamano S, Shibata M, Kita H, Matsusue K, Narimatsu S, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Health Science 巻: 57 ページ: 107-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kubo H, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 405 ページ: 13-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, Iwamoto N, Sumi D, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: (未定 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of the Keap1-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 16 ページ: 123-140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, Suzuki T, Winnard PT Jr, Raman V, Ebina M, Nukiwa T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 1833-1843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of nuclear factor-E2-related factor-2 leads to rapid onset and progression of nutritional steatohepatitis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto H, Okada K, Shoda J, Warabi E, Ishige K, Ueda T, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology 巻: 298 ページ: G283-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcriptome of Nrf2-/- mice provides evidence for impaired cell cycle progression in the development of cigarette-smoke-induced emphysematous changes (2010)
  • 著者名/発表者名: Gebel S, Diehl S, Pype J, Friedrichs B, Weiler H, Schuller J, Xu H, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: 115 ページ: 238-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 12 ページ: 213-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Analysis of Cytoprotective Functions Supported by Graded Expression of Keap1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 30 ページ: 3016-3026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin accumulation in autophagy-deficient mice is dependent on the Nrf2-mediated stress response pathway : a potential role for protein aggregation in autophagic substrate selection (2010)
  • 著者名/発表者名: Riley BE, Kaiser SE, Shaler TA, Ng AC, Hara T, Hipp MS, Lage K, Xavier RJ, Ryu KY, Taguchi K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 191 ページ: 537-552
  • 査読あり
• [学会発表] Co-activation of Nrf2 and Akt causes bile ductal metaplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Tohoku University Global COE for conquest of Signal Transduction Diseases with "Network Medicine" Network Medicine Winter Camp of GCOE
  • 発表場所: 宮城県秋保
  • 年月日: 2011-02-05
• [学会発表] 上皮細胞における転写因子Nrf2の活性化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、鈴木隆史、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2010:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 星薬科大学
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] 上皮細胞における転写因子Nrf2の活性化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、鈴木隆史、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 第76回日本生化学会東北支部会例会
  • 発表場所: コラッセ福島
  • 年月日: 2010-05-08
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html