研究課題
我々は以前、オートファジー不全により蓄積したp62がNrf2を活性化する分子メカニズムを解明した。この解析において、Keap1タンパク質がオートファジー不全マウスの肝臓においてp62と同様に蓄積することを見出した。そこで、「Keap1はオートファジーで分解されるタンパク質である」という仮説のもとで実験を行った。オートファジー不全マウス肝臓におけるKeap1タンパク質の蓄積はNrf2を欠失すると減弱した。また、p62欠損マウス肝臓においてもKeap1タンパク質が蓄積していた。これらのKeap1タンパク質の増加は、mRNAレベルではなくタンパク質レベルであることが分かった。よって、Keap1タンパク質の量はp62を介したオートファジーによる分解とNrf2による転写量により調節されていることが示唆された。そこでまず、タンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドを用いて、Keap1タンパク質の半減期を算出した。Keap1システイン修飾剤処理ではKeap1タンパク質量に変化はなかった。これは、Keap1遺伝子の転写量の増加によることが分かった。以上より、Nrf2の活性を制御するKeap1はオートファジーにより分解されるタンパク質であることが分かった。また、システイン修飾を受けたKeap1はタンパク質分解が促進される一方で、合成を促進することにより、Keap1タンパク質は常に一定量を保ち、Nrf2の活性制御に働いていることが明らかとなった。
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