重金属毒性に対する転写因子Nrf1の防御的役割とその応答機構の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790128
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 新開 泰弘 筑波大学, 医学医療系, 助教 (10454240)
• キーワード: カドミウム / メチル水銀 / Nrf1 / 血管内皮細胞 / 細胞応答システム

研究概要

カドミウムやメチル水銀は現在でも低レベルで環境中・食品中に存在し、長期曝露によりヒトの健康を障害する可能性が指摘されている。本研究では、これらの重金属に対する転写因子Nrf1の防御的役割とその応答機構を明らかにすることを目的としている。ウシ大動脈血管内皮細胞(BAEC)にsiRNAを導入してNrf1のノックダウンを行ったところ、カドミウムだけでなくメチル水銀の細胞毒性も増強することが明らかとなったことから、Nrf1はこれらの重金属の毒性防御に働く転写因子であることが示唆された。また、カドミウムはNrf1のmRNA量の変化を伴わず、脱糖鎖型Nrf1タンパク質の分解を抑制することでその発現量を増加させた。カドミウムの曝露により、転写因子Nrf2の活性化に伴うヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)、メタロチオネイン-I/II(MT-I/II)、NAD(P)H:キノン酸化還元酵素1(NQO1)およびペルオキシレドキシン1(Prx1)などのARE下流のタンパク質の発現誘導が観察されたが、Nrf1のノックダウンによりNQO1やPrx1の発現誘導レベルが低下した。我々はNrf2がカドミウムによって活性化され、AREを介してHO-1やMT-I/IIやの発現誘導に関わることを明らかにしていることから、BAECはカドミウムの細胞内侵入に対して異なるCNC転写因子群を活性化することで、本重金属の不活性化および酸化ストレス防御系を上昇させ適応しているのかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] The chemical biology of naphthoquinones and its environmental implications (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y, Shinkai Y, Miura T, Cho AK
  • 雑誌名: Annual Review of Pharmacology and Toxicology 巻: 52 ページ: 221-247
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of human neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to methylmercury (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Yoshida E, Shinkai Y, Kumagai Y
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 36 ページ: 843-845
• [雑誌論文] Participation of covalent modification of Keap1 in the activation of Nrf2 by tert-butylbenzoquinone, an electrophilic metabolite of butylated hydroxyanisole (2011)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Miura T, Bui H Phuc, Shinkai Y, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 255 ページ: 32-39
• [雑誌論文] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, IwamotoN, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 559-567
• [雑誌論文] Detoxification of methylmercury by hydrogen sulfide producing enzyme in mammalian cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiko Yoshida
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 1633-1635
  • DOI: 10.1021/tx200394g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin 6 is a molecular target for 1,2-naphthoquinone, an atmospheric electrophile, in human pulmonary epithelial A549 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takayama
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 36 ページ: 817-821
  • DOI: 10.2131/jts.36.817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a quinone reductase in the suppression of 1,2-naphthoquinone protein adduct formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Miura
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 51 ページ: 2082-2089
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSH-mediated S-transarylation of a quinone glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase conjugate (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Miura
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 1836-1844
  • DOI: 10.1021/tx200025y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isothiocyanates reduce mercury accumulation via an Nrf2-dependent mechanism during exposure of mice to methylmercury (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Toyama
  • 雑誌名: Environmental Health Perspectives 巻: 119 ページ: 1117-1122
  • DOI: 10.1289/ehp.1003123
  • 査読あり
• [学会発表] 環境中親電子物質の細胞内運命 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: 第28回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-01-20
• [学会発表] カドミウムによる転写因子Nrf1の活性化とそれを介した細胞の適応機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会2011
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] アクアポリン9はマウス初代肝細胞においてヒ素の細胞内蓄積とそれに伴う細胞毒性に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: 第17回ヒ素シンポジウム
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2011-11-19
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html