重金属毒性に対する転写因子Nrf1の防御的役割とその応答機構の解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22790128
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 新開 泰弘 筑波大学, 医学医療系, 助教 (10454240)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• キーワード: 重金属 / カドミウム / メチル水銀 / Nrf1 / 血管内皮細胞

研究概要

我々を取り巻く環境にはカドミウムやメチル水銀などの種々の有害金属が存在し、生体は常にそれらのストレスに曝されている。一方、生体はそれらの環境ストレスを感知し、応答・適応する生体防御システムを有することが近年示されている。本研究では生体防御遺伝子群の発現を制御している転写因子Nrf1に着目し、重金属に対する防御的役割およびその応答機構を解析した。その結果、ウシ大動脈血管内皮細胞において、Nrf1はカドミウムおよびメチル水銀に対して毒性防御に働いていることを明らかにした。更に、Nrf1はカドミウムによって活性化されて核に移行し、抗酸化剤応答配列(ARE)下流のNAD(P)H:キノン酸化還元酵素やペルオキシレドキシン1などの発現を誘導することを明らかにした。これらの結果は、転写因子Nrf1が重金属に対する毒性防御の細胞応答システムとして機能していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] The chemical biology of naphthoquinones and its environmental implications (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y, Shinkai Y, Miura T, Cho AK
  • 雑誌名: Annual Review of Pharmacology and Toxicology 巻: 52 ページ: 221-247
• [雑誌論文] Detoxification of methylmercury by hydrogen sulfide producing enzyme in mammalian Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida E, Toyama T, Shinkai Y, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 1633-1635
• [雑誌論文] Peroxiredoxin 6 is a molecular target for1,2-naphthoquinone, an atmospheric electrophile (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayama N, Iwamoto N, Sumi D, Shinkai Y, Tanaka-Kagawa T, Jinno H, Kumagai Y
  • 雑誌名: in human pulmonary epithelial A549 cells. Journal of Toxicological Sciences 巻: 36 ページ: 817-821
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase as a quinone reductase in the suppression of 1,2-naphthoquinone protein adduct formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Shinkai Y, Hirose R, Iwamoto N, Cho A K, Kumagai Y
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 51 ページ: 2082-2089
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of human neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to methylmercury (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Yoshida E, Shinkai Y, Kumagai Y
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 36 ページ: 843-845
• [雑誌論文] GSH-mediated S-transarylation of a quinone glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase conjugate (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Kakehashi H, Shinkai Y, Egara Y, Hirose R, Cho AK, Kumagai Y
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 1836-1844
• [雑誌論文] Participation of covalent modification of Keap1 in the activation of Nrf2 by tert-butylbenzoquinone, an electrophilic metabolite of butylated hydroxyanisole (2011)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Miura T, Bui H Phuc, Shinkai Y, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 255 ページ: 32-39
• [雑誌論文] Isothiocyanates reduce mercury accumulation via an Nrf2-dependent mechanism during exposure of mice to methylmercury (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Shinkai Y, Yasutake A, Uchida K, Yamamoto M, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Environmental Health Perspective 巻: 119 ページ: 1117-1122
• [雑誌論文] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, IwamotoN, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 24 ページ: 559-567
• [雑誌論文] Protective effect of pretreatment with cilostazol on cytotoxicity of cadmium and arsenite in cultured vascular endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Banno H, Shinkai Y, Yamamoto C, Kaji T, Satoh M
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 36 ページ: 155-161
• [雑誌論文] Carbon monoxide derived from heme oxygenase-2 mediates reduction of methylmercury toxicity in SH-SY5Y cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Shinkai Y, Sumi D, Kumagai Y
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 249 ページ: 86-90
• [雑誌論文] Resistance of human brain microvascular endothelial cells in culture to methylmercury : cell-density-dependent defense mechanisms (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirooka T, Fujiwara Y, Shinkai Y, Yamamoto C, Yasutake A, Satoh M, EtoK, Kaji T
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 35 ページ: 287-294
• [雑誌論文] Signal transduction pathways and transcription factors triggered by arsenic trioxide in leukemia cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumi D, Shinkai Y, Kumagai Y
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 244 ページ: 385-392
• [雑誌論文] Reduction of arsenic-induced cytotoxicity through Nrf2/HO-1 signaling in HepG2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Shinkai Y, Sumi D, Kumagai Y
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 35 ページ: 419-423
• [学会発表] 環境中親電子物質の細胞内運命 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: 第28回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2012-01-20
• [学会発表] カドミウムによる転写因子Nrf1の活性化とそれを介した細胞の適応機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘, 伊藤友里, 山本千夏, 鍜冶利幸, 熊谷嘉人
  • 学会等名: メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会2011
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] メチル水銀の解毒防御因子としての硫化水素 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田映子, 外山喬士, 新開泰弘, 熊谷嘉人
  • 学会等名: メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会2011
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] ハイブリッド分子による血管内皮細胞のNrf2およびメタロチオネインの発現誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤江智也, 中寛史, 立浪忠志, 山本千夏, 廣岡孝志, 安池修之, 新開泰弘, 熊谷嘉人, 内山真伸, 鍜冶利幸
  • 学会等名: メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会2011
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] アクアポリン9はマウス初代肝細胞においてヒ素の細胞内蓄積とそれに伴う細胞毒性に関与する人 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘, 角大悟, 外山喬士, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 第17回ヒ素シンポジウム
  • 発表場所: 茨城県
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] メチル水銀によるS-水銀化を介したソルビトール脱水素酵素の機能破綻 (2011)
  • 著者名/発表者名: 外山喬士, 神田洋紀, 新開泰弘, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 石川県
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 大気親電子物質1,4-ナフトキノンによるタンパク質の化学修飾を検出する免疫化学的手法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 広瀬玲子, 三浦高, 新開泰弘, 香川(田中)聡子, 神野透人, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 石川県
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] グルタチオンの新 スな機能:大気中親電子物質による細胞内タンパク質の化学修飾制御に係わるS-トランスアリール化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三浦高, 掛橋秀直, 新開泰弘, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 石川県
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] カドミウムによる親電子物質応答配列を介した転写因子Nrf1 の活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤友里, 新開泰弘, 山本千夏, 鍜冶利幸, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 石川県
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] ブチルヒドロキシアニソールで生じるNrf2 活性化はその親電子代謝物によるKeap1 の化学修飾が関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ, 岩本典子, Bui Hoang Phuc, 新開泰弘, 熊谷嘉人
  • 学会等名: 第38回日本トキシコロジー学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県
  • 年月日: 2011-07-11
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 system regulates metallothionein expression and protects vascular endothelial cells from cadmium cytotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Kumagai Y, Kimura T,Yamamoto C, Yamamoto M, Jinno H,Tanaka-Kagawa T, Kaji T
  • 学会等名: Society of Toxicology 50th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-03-08
• [学会発表] Mechanisms bywhich glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase protects itself against achemical modification (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Egara Y, Hirose R, Iwamoto N, Shinkai Y, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
  • 学会等名: Society of Toxicology 50th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-03-08
• [学会発表] HepG2細胞においてNrf2/HO-1シグナルの活性化はヒ素の毒性の軽減に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、新開泰弘、角大悟、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第16回ヒ素シンポジウム
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2011-02-05
• [学会発表] Keap1/Nrf2システムを介したメチル水銀に対する生体応答・毒性防御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人、外山喬士、新開泰弘、角大悟、山本雅之
  • 学会等名: 第10回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 京都府
  • 年月日: 2011-01-21
• [学会発表] ブチルヒドロキシアニソールの親電子代謝物によるKeap1/Nrf2システムの活性化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ,Bui Hoang Phuc,岩本典子,新開泰弘,熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] S-トランスアルキル化を介した親電子修飾の自己制御タンパク質の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢澤亜季、岩本典子、安孫子ユミ、浅井聡、三浦高、新開泰弘、熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 血管内皮細胞において鉛はJNK-AP-1経路を介して小胞体シャペロンGRP78およびGRP94 を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、山本千夏、鍜冶利幸、熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 親電子修飾の自己制御能を有する解糖系酵素としてのグリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三浦高、岩本典子、新開泰弘、熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] Nrf2-dependent protection against methylmercury toxicity in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y, Toyama T, Shinkai Y, Yasutake A
  • 学会等名: XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: Balcelona, Spain
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] 血管内皮細胞においてNrf1はカドミウムに対する防御応答を担う転写因子である (2010)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、山本千夏、鍛治利幸、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄県
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] メチル水銀の解毒排泄における転写因子Nrf2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、外山喬士、安武章、山本雅之、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第80回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 宮城県
  • 年月日: 2010-05-11
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html