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Cytochrome P450 (CYP) 3Aは約半数の医薬品の代謝に関与するが、その活性の個人差を予測する遺伝因子は未解明である。本研究では、CYP3A活性に影響する遺伝因子とその寄与度を解明することを目的に、CYP3A遺伝子の転写を調節する核内受容体に着目して、てんかん患者と健康成人を対象とした薬理遺伝学的検討を行った。
1.抗てんかん薬の薬物動態に関する研究
(1)カルバマゼピン(CBZ)単剤治療歴のあるてんかん患者104名を対象として、核内受容体[pregnane X receptor (PXR)及びhepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α)]の遺伝子型を判定した。
(2)HNF4α Met49Valのホモ変異型の群において、CBZの血中濃度/投与量比の平均値は、PXR*1B carrierではPXR*1B non-carrierに比べて1.6倍高かった。
(3)HNF4α G/G遺伝子型では、PXR*1B carrierはPXR*1B non-carrierに比べてCBZ投与開始後3ヶ月間の50%発作抑制率が高く、投与開始後2ヶ月までにPXR*1B carrierでのみ眠気の有害事象が認められた。
2.Cortisolの尿中代謝比に関する研究
(1)健康成人102名、てんかん患者126名を対象として、PXR及びHNF4αの遺伝子型を判定した。
(2)CYP3A活性値として、cortisolの尿中代謝比だけでなく、血漿中4β-hydroxycholesterol濃度を測定した。
(3)健康成人では、尿中cortisol代謝比は遺伝子型で差がなかったが、血漿中4β-hydroxychoresterol濃度はPXR C63396TのT/T遺伝子型ではC allele carrierに比べて有意に低かった)。
(4)てんかん患者では、CYP3A活性値には酵素誘導薬(CBZ)の投与量のみ影響し、遺伝子型で差はなかった。
本研究の結果は、核内受容体遺伝子型がCYP3Aの活性やその基質薬物の体内動態や薬力学の予測因子となりうることを示唆しており、遺伝情報に基づくCYP3A基質薬物の個別化投与設計法を開発する一助になると考える。
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