乳がん術後補助療法の効果を決定する薬物トランスポーターの遺伝子多型の探索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790179
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 清谷 一馬 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 助教 (30433642)
• キーワード: タモキシフェン / 乳がん / トランスポーター / ゲノムワイド関連解析 / 遺伝子多型

研究概要

乳がん治療薬のタモキシフェンの再発予防効果には個人差が存在する.本研究の目的は,網羅的な遺伝子多型の解析により,タモキシフェンの術後補助療法の効果および血中濃度と関連する遺伝子多型マーカーを同定することである.本年度は,さらなる遺伝子多型マーカー同定を目指し,タモキシフェン服用している乳がん患者240検体の遺伝子多型をゲノムワイドジェノタイピングにより網羅的に決定し,タモキシフェンの治療効果との関連を検討した(GWAS),15 SNPsがP<1.0×10^<-7>と有意な関連を示した.トランスポーター遺伝子のSNPsの関連はP≧8.59×10^<-5>であった.有意な関連を示した15SNPsについて,追加の222検体を用いてreplication studyを行ったところ,C10orf11遺伝子上のrs10509373とタモキシフェン治療効果との間に有意な関連が認められた(combined log-rank P=1.26×110^<-10>).rs10509373のハザード比は4.51(95%信頼区間,2.72-7.51;P=6.29×10^<-9>)であった.一方,rs10509373はタモキシフェンの活性代謝物であるエンドキシフェンおよび4-水酸化タモキシフェンの血漿中濃度とは有意な関連は示さなかった(P=0.89およびP=0.98).さらにCYP2D6およびABCC2遺伝子型との組み合わせの検討を行ったところ,三つの遺伝子のリスクアレルの数の合計が増加するのに伴い,無再発生存期間が有意に短くなった(log-rank P=2.28×10^<-12>).以上の結果より,CYP2D6およびABCC2に加え,C10orf11遺伝子多型がタモキシフェンの再発予防効果に関連するこどが示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies four genetic markers for hematological toxicities in cancer patients receiving gemcitabine therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani*, Satoko Uno*, Taisei Mushiroda, Atsushi Takahashi, Michiaki Kubo, Naoki Mitsuhata, Shinomi Ina, Chikashi Kihara, Yasutoshi Kimura, Hiroki Yamaue, Koichi Hirata, Yusuke Nakamura, Hitoshi Zembutsu
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 22 ページ: 229-235
  • DOI: DOI:10.1097/FPC.0b013e32834e9eba
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies locus at 10q22 associated with clinical outcomes of adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer patients in Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani, Taisei Mushiroda, Tatsuhiko Tsunoda, Takashi Morizono, Naoya Hosono, Michiaki Kubo, Yusuke Tanigawara, Chiyo K. Imamura, David A. Flockhart, Fuminori Aki, Koichi Hirata, Yuichi Takatsuka, Minoru Okazaki, Shozo Ohsumi, Takashi Yamakawa, Mitsunori Sasa, Yusuke Nakamura, Hitoshi Zembutsu
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 ページ: 1665-1672
  • DOI: DOI:10.1093/hmg/ddr597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-adjustment study of tamoxifen based on CYP2D6 genotypes in Japanese breast cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Kiyotani, Taisei Mushiroda, Chiyo K. Imamura, Yusuke Tanigawara, Naoya Hosono, Michiaki Kubo, Mitsunori Sasa, Yusuke Nakamura, Hitoshi Zembutsu
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 巻: 131 ページ: 137-145
  • DOI: DOI:10.1007/s10549-011-1777-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2B6 genotype is a strong predictor of systemic exposure to efavirenz in HIV-infected Zimbabweans (2012)
  • 著者名/発表者名: Milimo Maimbo, Kazuma Kiyotani, Taisei Mushiroda, Collen Masimirembwa, Yusuke Nakamura
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 巻: 68 ページ: 267-271
  • DOI: DOI:10.1007/s00228-011-1118-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacogenomics of tamoxifen : roles of drug metabolizing enzymes and transporters (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, et al
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 28 ページ: 122-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a functional variant in SPLUNC1 associated with nasopharyngeal carcinoma susceptibility among Malaysian Chinese (2012)
  • 著者名/発表者名: YewPY, et al
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: (in press)
  • DOI: 10.1002/mc.21857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different effects of TERT, TP63, and CYP2A6 polymorphism on individual risk of tobacco-related lung cancer in male Japanese smokers (2011)
  • 著者名/発表者名: Makiko Shimizu*, Kazuma Kiyotani*, Hideo Kunitoh, Tetsuya Kamataki, Hiroshi Yamazaki
  • 雑誌名: J Cancer Ther 巻: 2 ページ: 690-696
  • DOI: DOI:10.4236/jct.2011.25093
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Aritoshi Iida, Atsushi Takahashi, Michiaki Kubo, Susumu Saito, Naoya Hosono, Yozo Ohnishi, Kazuma Kiyotani, Taisei Mushiroda, Masahiro Nakajima, Kouichi Ozaki, Toshihiro Tanaka, Tatsuhiko Tsunoda, Shuichi Oshima, Motoki Sano, Tetsumasa Kamei, Torao Tokuda, Masashi Aoki, Kazuko Hasegawa, Koichi Mizoguchi, Mitsuya Morita, Yuji Takahashi, Masahisa Katsuno, Naoki Atsuta, Hirohisa Watanabe, Fumiaki Tanaka, Ryuji Kaji, Imaharu Nakano, Naoyuki Kamatani, Shoji Tsuji, Gen Sobue, Yusuke Nakamura, Shiro Ikegawa
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 3684-3692
  • DOI: DOI:10.1093/hmg/ddr268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human cytochrome P450 1A1 is a novel target gene of liver X receptor α (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibahara N, et al
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 26 ページ: 451-457
  • 査読あり