研究課題
平成22年度に行った実験の結果である「脊髄損傷時に産生されるアストロサイトの由来は、オリゴデンドロサイト前駆細胞ではなく主に脊髄中心管周囲上衣細胞である」という所見に基づき、上衣細胞の細胞系譜操作によるアストロサイト産生の抑制が損傷脊髄における組織再構築に有用であるとの方向性で研究を行った。脊髄における細胞発生については詳細な研究がなされているが、脊髄中心管に面して存在する神経上皮細胞からまず最初に神経細胞、次に特定の神経上皮細胞からオリゴデンドロサイト、そして最後にほとんどの神経上皮細胞からアストロサイトが産生される。こうした時期特異的な神経細胞・グリア細胞産生は時期特異的な遺伝子発現により調節されている事が知られているが、その特定の因子が神経幹細胞からの神経細胞新生・グリア細胞新生の転換を行う事を見出した。すなわち、この因子の発現をノックダウンする事で、グリア細胞新生の率の減少と共に神経細胞新生の率が向上する事が確認された。この因子をノックダウンするmicroRNAを発現するウィルスを構築し上衣細胞特異的発現のプロモーター制御下にて上衣細胞へ導入すると、アストロサイト産生を減ずる事が可能である事が判明した。また、一部の上衣細胞が神経細胞マーカーを発現し得る事も確認された。本研究におけるアストロサイト産生の抑制については時期特異的調整可能な系を用いていないが、機能的にはある時点で抑制解除を行った方が良いと考えられた。アストロサイトによるグリオーシスは再生抑制因子として考えられる場合もあるが、創傷治癒への寄与としての機能も提唱されつつあり、後者としての意義の存在が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
上衣細胞特異的発現プロモーター制御下における上衣細胞での特定の因子の発現抑制によりアストロサイト産生の抑制が確認された。また、一部の細胞では神経細胞特異的マーカーの発現も確認された。これらにより、当初の目的は達成されていると考えている。
本研究における特定因子の発現抑制は永続的でありアストロサイト産生抑制も永続的となる。この点においては、機能的には永続的ではなく時期特異的なアストロサイト産生抑制が好ましいと考えられた。薬剤投与時特異的なmicroRNA発現とそれに伴う時期特異的な遺伝子発現抑制系を構築する必要があると考えられるが、これについてはドキシサイクリン誘導遺伝子発現系を用いる事で解決が図れると考えられる。
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