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本研究課題では、高次脳機能の中枢である大脳皮質と、同様に層構造を形成し記憶・学習に重要な海馬歯状回の形成メカニズムを明らかにすることを目的としている。これらの領域の形態形成には、神経幹細胞や中間前駆細胞の増殖や神経新生が適切に制御されることが重要である。形態形成因子のなかでも中枢神経系や四肢、肺の発生に重要であるヘッジホッグシグナルに着目しその機能の解析を行った。発生の時期特異的に終脳背側においてヘッジホッグシグナルを阻害する時期・領域特異的遺伝子改変マウスを作製した。このマウスに対し複数のチミジン類似物質を使い、段階的に神経幹・前駆細胞をラベルすることにより、ヘッジホッグシグナルは大脳皮質を構成する神経細胞を産生する中間前駆細胞の産生や分化を制御している可能性を見出した。終脳背側における神経新生は、神経幹細胞から前駆細胞、そして神経細胞へと変遷していくことが知られており、その時機や数は細胞周期によって制御していることも分かっている。ヘッジホッグシグナルは細胞周期を調節することによって、神経新生を調節している可能性が示された。これらの結果から、本研究で用いている遺伝子改変マウスは精神疾患、あるいは発達障害モデル動物として、これらの疾患の病態や発症メカニズムの解明にも用いることができると考えられる。中間前駆細胞は高等動物で発達するII、III層を構成する神経細胞の産生に深くかかわっていることが示唆されていることから、中間前駆細胞の産生・維持のメカニズムの一端を明らかにすることによって、ヒトの高次脳機能の形成、さらには発達障害や精神疾患の発症メカニズムの解明にも寄与出来ると考えられる。
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