神経障害性疼痛発症におけるcaspase-1を介したサイトカイン活性化機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790195
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 三好 歓 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (30454755)
• キーワード: IL-18 / spinal cord / microglia / glial interaction / neuropathic pain / caspase-1 / astrocyte / TLR4

研究概要

近年、脊髄グリア細胞が炎症性サイトカインを遊離することで、難治性疼痛の発症や維持に重要な役割を果たすことが示唆されている。この炎症性サイトカインであるIL-1ファミリーのなかでも、IL-1bが疼痛発現に重要であることが数多く報告されてきた。しかしながら、同様にIL-1ファミリーの新規サイトカインであるIL-18の疼痛との関連はほとんど報告されていない。我々は、このIL-18が脊髄マイクログリアから遊離されることで、神経因性疼痛発現に関与していることを明らかにした。一方、IL-18はCaspase-1によって活性化することが知られている。Caspase-1はIL-18同様神経因性疼痛下では脊髄マイクログリアにおいて活性化が認められた。さらに、このCaspase-1は、IL-1bの主要な活性化因子であることも知られている。このIL-1bは神経因性疼痛下において脊髄グリア細胞で活性化されることが明らかにされている。そこで、これらIL-1b/IL-18シグナルを抑制する目的で、Caspase-1阻害薬を髄腔内に持続処置したところ、神経因性疼痛発現が強く抑制された。これらのことから、caspase-1はIL-18およびIL-1bシグナルを抑制することで神経因性疼痛発現を抑制していることが明らかとなった。また、これらIL-18/IL-1bシグナルの上流因子としてfractalkineおよび5-HTが神経因性疼痛発現に重要であることも明らかとしている。この脊髄における5-HTの遊離を介したfractalkineの活性化がIL-18/IL-1bシグナルの活性化に非常に重要である。これらCaspase-1が活性化する因子であるIL-1b/IL-18シグナルが5HT/fractalkineを介した神経グリア相互作用に中心的な役割を果たす事を明らかにした研究成果は、J.Neurosci.に発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Re-evaluation of the phenotypic changes in L4 dorsal root ganglion neurons after L5 spinal nerve ligation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka T, Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Miyoshi K, Dai Y, Noguchi K.
  • 雑誌名: Pain 巻: 153 ページ: 68-79
  • DOI: DOI:10.1016/j.pain.2011.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal 5-HT(3) receptor activation induces behavioral hypersensitivity via a neuronal-glial-neuronal signaling cascade (2011)
  • 著者名/発表者名: Gu M, Miyoshi K, Dubner R, Guo W, Zou S, Ren K, Noguchi K, Wei F.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 31 ページ: 12823-12836
  • DOI: DOI:10.1523/JNEUROSCI.1564-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sleep disturbances in a neuropathic pain-like condition in the mouse are associated with altered GABAergic transmission in the cingulate cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Niikura K, Nanjo-Niikura K, Narita M, Furuya M, Yamashita A, Saeki M, Matsushima Y, Imai S, Shimizu T, Asato M, Kuzumaki N, Okutsu D, Miyoshi K, Suzuki M, Tsukiyama Y, Konno M, Yomiya K, Matoba M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Pain 巻: 152 ページ: 1358-1372
  • DOI: DOI:10.1016/j.pain.2011.02.016
  • 査読あり