TRIC-A欠損マウスにおける循環機能の異常

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790209
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山崎 大樹 京都大学, 生理化学研究ユニット, 特定講師 (40467428)
• キーワード: TRICチャネル / 小胞体 / 高血圧 / 心肥大 / 循環機能

研究概要

申請者グループにて同定された小胞体TRICチャネルは、Ca^<2+>放出に連動して機能するK^+透過性のカウンターイオンチャネルである。2つのサブタイプのうちTRIC-Aを欠損するマウスでは、高血圧、徐脈、心肥大といった循環器系異常が観察された。本年度は、心肥大の発症メカニズムについて究明した。
TRIC-A欠損マウス(A-/-)に対して60mg/kg/dayのイソプロテレノール(Iso)を2週間持続投与すると、野生型マウス(WT)に比べて顕著な心重量/体重比の増加に加えて心筋細胞断面積の増大も観察された。さらには心エコーでの左室壁肥厚も確認された。そこで心肥大発症機序を詳細に検討するため、新生児心筋細胞を単離・培養してIsoによる心筋細胞肥大を検討した。しかし顕著な肥大は観察できなかった。これは成獣と新生児マウス心臓においてリアノジン受容体やホスホランバンなどCa^<2+>シグナリングに関わる分子のリン酸化レベルの差異が原因であると推測された。次に成獣マウスにおいて対照として生理食塩水を投与したWT、A-/-を加えた4群の心臓からRNAを抽出し、マイクロアレイによるRNA発現解析を行った。Iso刺激によりWTとA-/-の間で大きく発現量が変化したものの中に心肥大に関わる因子はなかった。βMHCなどの心肥大マーカー発現量はA-/-Iso刺激群で顕著に増加していなかった一方で、コラーゲンやペリオスチンなどの線維化マーカー発現量がA-/-Iso刺激群で顕著に増加していた。また、心重量/脛骨長比ではWTとA-/-でほとんど変化なしという結果を得た。従って、Isoによる持続刺激はA-/-心臓において、緩やかな心肥大に加えて顕著な線維化を誘発させることが明らかとなった。
A-/-におけるIso刺激は心肥大に比べて顕著な線維化を引き起こすことを明らかにした。線維化発症メカニズムの解明には至らなかったが、顕著な線維化は心肥大に比べて心臓のポンプ機能を低下させる現象であり、この発症機序の解明は心筋梗塞や虚血再灌流後の心臓線維化メカニズムにも通じると期待される。今後、Iso誘発性線維化メカニズムについて詳細な検討を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] TRIC-A Channels in Vascular Smooth Muscle Contribute to Blood Pressure Maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Tabara Y, Kita S, Hanada H, Komazaki S, Naitou D, Mishima A, Nishi M, Yamamura H, Yamamoto S, Kakizawa S, Miyachi H, Yamamoto S, Miyata T, Kawano Y, Kamide K, Ogihara T, Hata A, Umemura S, Soma M, Takahashi N, Imaizumi Y, Miki T, Iwamoto T & T
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 14 ページ: 231-241
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.05.011
  • URL: http://hdl.handle.net/2433/143634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Kir2.1 by ER stress facilitates cell death of brain capillary endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kito H, Yamazaki D, et al
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 411 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular architecture of Ca2+ signaling control in muscle and heart cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao X, Yamazaki D, et al
  • 雑誌名: Channels 巻: 5 ページ: 389-394
  • DOI: 10.4161/chan.5.5.16467
  • 査読あり
• [学会発表] Arrhythmic Ca^<2+> signaling in the heart of Tric-a-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Daiju Yamazaki, Hiroshi Takeshima
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 血管平滑筋におけるTRIC-Aの血圧維持機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎大樹喜多紗斗美、西美幸、今泉祐治、岩本隆宏、竹島浩
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Arrhythmic Intracellular Ca^<2+> signaling and Electrocardiogramin in the heart of Tric-a-/-mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Park KH, Yamazaki D, et al
  • 学会等名: Biophysical Society 56th Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ(アメリカ)
  • 年月日: 2012-02-26
• [学会発表] TRIC-A Channels in Vascular Smooth Muscle Contribute to Blood Pressure Maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Kita S, Naitou D, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] TRIC-A-Gene Polymorphism Associated with Hypertension Patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao C, Yamazaki D, Tabara Y, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] TRIC-Aチャネルは血管平滑筋において血圧調節に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎大樹、喜多紗斗美、内藤大督, ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 血管平滑筋におけるTRIC-Aチャネルは血圧調節に寄与している (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤大督、山崎大樹、竹島浩
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] TRIC-A channel and cardiac hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tao S, Yamazaki D, Takeshima H
  • 学会等名: The 6th SKO Joint Symposium
  • 発表場所: Seoul National Univ.(韓国)
  • 年月日: 2011-06-02
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110802_1.htm
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/news26.htm