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本研究では、発生過程の大脳皮質神経系前駆細胞(NPC)におけるWnt5aとRor2受容体の役割について、非古典的Wntシグナルの誘導と分化制御に着目して解明することが目的である。Ror2の発現は、発生初期の大脳皮質(ニューロン分化期)で高く、発生後期(グリア分化期)では減少する。時期依存的なRor2の発現量についてより詳細に解析した結果、発生後期においてもNPCが存在する大脳皮質脳室帯ではRor2が高発現していることが明らかになり、大脳皮質におけるRor2発現量の変化はNPCの量の変化に依存していると考えられた。また、マウス大脳皮質より単離培養したNPCにおいて、非古典的Wntシグナルの誘導にRor2が関わるかどうかについて解析を行った。その結果、Ror2がWnt5a刺激により誘導されるDishevelledのリン酸化に必要であり、その際にβカテニンの細胞内蓄積およびβカテニンによる転写活性の促進は伴わないことが明らかになった。この結果から、Wnt5a-Ror2シグナルはNPCにおいて、非古典的Wntシグナルを誘導することが示唆された。さらに培養NPCを用いて、Wnt5a-Ror2シグナルのニューロン産生における役割について解析を行った。その結果、Wnt5a-Ror2シグナルはNPCの自己複製能の維持に必要であり、この作用を通じて持続的なニューロン産生の促進に寄与していることが明らかになった。この結果は、Wnt5a-Ror2シグナルが、NPCの自己複製とニューロン産生をともに促進する役割を果たしている可能性を示唆しており、NPCからのニューロン産生制御機構の解明およびニューロン分化期に続くNPCからのグリア産生制御機構の解明にも貢献するものである。
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