研究課題
若手研究(B)
Cdkal1は2型糖尿病の新規危険因子である。Cdkal1遺伝子変異による2型糖尿病発症メカニズムを明らかにするために、本研究では、膵β細胞特異的Cdkal1欠損マウスを作製し、表現型解析を行った。Cdkal1欠損マウスは、インスリン分泌能の低下ならびに耐糖能異常を示した。その分子メカニズムを検討したところ、Cdkal1欠損β細胞では、tRNA^<Lys>(UUU)のチオメチル化修飾欠損によりプロインスリン中のリジンコドンの誤翻訳が見られた。その結果、プロインスリンが正しく切断されなくなり、C-peptideの含量が低下することが明らかになった。また、誤翻訳による異常プロインスリンが産生された結果、β細胞内において小胞体ストレスが惹起された。さらに、Cdkal1欠損マウスに高脂肪食負荷を与えると、耐糖能異常、インスリン分泌低下、小胞体ストレスがより著明になった。以上の結果から、Cdkal1は、リジンに対応するtRNAを修飾することによりプロインスリンの誤翻訳を防止していることが推察された。
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