炎症関連分子に着目した情動行動を司る神経回路の可塑性と分子基盤の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790249
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 古屋敷 智之 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教 (20362478)
• キーワード: 慢性ストレス / 精神疾患 / プロスタグランジン / EP1 / ドパミン / 前頭前皮質 / 神経細胞形態 / アクチン

研究概要

慢性ストレスは抑うつや不安など情動行動の変化を引き起こすが、その機序は不明な点が多い。我々はマウスにおいて炎症関連分子プロスタグランジン(PG)E_2とその受容体EP1がドパミン系抑制を介して衝動性を制御することを示してきた。本研究では、このEP1作用に着目して、慢性ストレスによる情動変化の機序を明らかにすることを目的としている。昨年度は、反復社会挫折ストレスによる抑うつ行動がEP1やPG合成酵素COX-1の遺伝子欠損マウスで消失することを示した。今年度は、反復ストレスにおけるEP1作用とドパミン系の関連を解析した。野生型マウスでは、反復ストレスにより前頭前皮質のドパミン応答が抑制され、この抑制の程度は抑うつの誘導と相関していた。EP1欠損マウスでは、反復ストレスによる皮質ドパミン応答の抑制が消失し、さらにドパミン受容体阻害薬によりEP1欠損マウスの行動異常が正常化した。さらに、前頭前皮質のドパミン終末の選択的破壊により、社会挫折ストレスによる抑うつ行動が著明に亢進した。以上の結果は、EP1による皮質ドパミン系の抑制が反復ストレスによる情動変化に寄与することを示している(田中らJ Neurosci, 2012)。反復ストレスによる情動変化には神経細胞の形態変化を伴うことから、PGE_2-EP1系により神経細胞形態変化が誘導される可能性がある。この可能性に迫るため、我々は反復ストレスによる神経形態変化におけるアクチン重合因子mDiaの役割を条件付き欠損マウスにより解析しているが、これに先立ち、全身性欠損マウスの解析から、mDiaが神経発生における神経上皮の恒常性維持と抑制性神経細胞の遊走に関わることを報告した(タムケオらPLoS One, 2011;篠原らNat Neurosci, 2012)。

研究成果

• [雑誌論文] Role of PGE-type receptor 4 in auditory function and noise-induced hearing loss in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi, K., Yamamoto, N., Nakagawa, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ito, J.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 ページ: 1841-1847
  • DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2011.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for mDia, a Rho-regulated actin nucleator, in tangential migration of interneuron precursors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, R., Thumkeo, D., Kamijo, H., Kaneko, N., Sawamoto, K., Watanabe, K., Takebayashi, H., Kiyonari, H., Ishizaki, T., Furuyashiki, T., Narumiya, S.
  • 雑誌名: Nat.Neurosci. 巻: 15 ページ: 373-380
  • DOI: doi:10.1038/nn.3020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E_2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.,* Furuyashiki, T.*#, Kitaoka, S.*, Senzai, Y.*, Imoto, Y., Segi-Nishida, E., Deguchi, Y., Breyer, R.M., Breyer, M.D., Narumiya, S.#(*equally contribut ed; #co-corresponding authors)
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 ページ: 4319-4329
  • DOI: doi:10.1523/JNEUROSCI.5952-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスにおけるプロスタグランジン系の役割と抗うつ薬の創薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中昂平、古屋敷智之
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 139 ページ: 152-156
• [雑誌論文] Central PGE_2 exhibits anxiolytic-like activity via EP1 and EP4 receptors in a manner dependent on serotonin 5-HT1A, dopamine D1 and GABAA receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, C., Miyamoto, C., Furuyashiki, T., Narumiya, S., Ohinata, K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 585 ページ: 2357-2362
  • DOI: doi:10.1016/j.febslet.2011.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboxane receptor activation enhances striatal dopamine release, leading to suppression of GABAergic transmission and enhanced sugar intake (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsumori, T.*, Furuyashiki. T.*, Momiyama, T., Nishi, A., Shuto, T., Hayakawa, T., Ushikubi, F., Kitaoka, S., Aoki, T., Inoue, H., Matsuoka, T., Narumiya, S.(*equally contributed)
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 巻: 34 ページ: 594-604
  • DOI: DOI:10.1111/j.1460-9568.2011.07774.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of mDia, an actin nucleator, disrupts integrity of neuroepithelium and causes periventricular dysplasia
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Shinohara, R., Watanabe, K., Takebayashi, H., Toyoda, Y. Tohyama, K., Ishizaki, T., Furuyashiki T., Narumiya, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0025465
• [学会発表] ストレス下での情動行動におけるプロスタグランジンE_2を介したドパミン系制御の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)(学術奨励賞受賞講演)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] マウス社会挫折ストレスによる中脳皮質ドパミン系抑制とミクログリア活性化:プロスタグランジン系の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、瀬木一西田恵里、千歳雄大、出口雄一、成宮周
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)(シンポジウム)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミン系の役割とその制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 生理学研究所所内公開セミナー
  • 発表場所: 生理学研究所(愛知)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-29
• [学会発表] Prostaglandin E_2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kitaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • 学会等名: The 32nd Naito Conference on Biological basis of mental functions and disorders
  • 発表場所: 八ヶ岳ロイヤルホテル(山梨)
  • 年月日: 20111018-20111021
• [学会発表] 感情の最新生理学と精神疾患の理解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣中直行、大石悠貴、岡本泰昌、高橋泰城、野村理朗、古屋敷智之
  • 学会等名: 第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)(スタディセクション)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] 反復社会挫折ストレスへの脆弱性におけるプロスタグランジン依存的な前頭前皮質ドパミン系脱感作の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 山代温泉(石川)(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] PGE_2はEP1/EP4受容体を介して抗不安作用を示す (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本知京、鈴木千尋、古屋敷智之、成宮周、大日向耕作
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Prostaglandin E_2-mediated desensitization of mesocortical dopamine neurons is critical for susceptibility to repeated social defeat stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuyashiki, T., Tanaka, K., Kiaoka, S., Senzai, Y., Narumiya, S.
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Rho依存的アクチン重合因子mDiaはephrinによる軸索成長円錐の退縮に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊田洋輔、篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、日置寛之、金子武嗣、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE_2依存的な中脳皮質ドパミン系脱感作の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之、田中昂平、北岡志保、千歳雄大、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 神経前駆細胞の移動におけるRho標的分子mDiaの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篠原亮太、タムケオディーン、上條博史、金子奈穂子、澤本和延、渡辺啓介、竹林浩秀、清成寛、石崎敏理、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Prostaglandin E受容体EP1は社会挫折ストレスによる社会忌避行動とドパミン神経の可塑性に重要な役割を有する (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中昂平、北岡志保、千歳雄大、古屋敷智之、成宮周
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Roles of prostaglandin E_2, an inflammation-related molecule, in vulnerability to stress (2011)
  • 著者名/発表者名: 古屋敷智之
  • 学会等名: 神戸大学精神科セミナー
  • 発表場所: 神戸大学医学部附属病院(兵庫)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-08