研究課題
緑内障は日本における中途失明原因疾患の第1位、世界における第2位である。本疾患に対する危険因子は加齢、高眼圧、糖尿病などが知られているが、本質的な発症原因は不明である。現在、緑内障に対して治療効果が証明されている唯一の治療法は眼圧下降であり、緑内障の病型によっては治療効果が限定的なため、新たな治療法・治療薬の開発が期待されている。研究代表者は以前の研究で、グリア細胞由来のアポリポプロテインE(アポE)含有リポプロテインが、リポプロテイン受容体を介して、初代培養網膜神経節細胞の栄養因子欠乏による神経細胞死を強力に阻害することを明らかにした。そこで本研究では、緑内障モデルマウスであるグルタミン酸トランスポーター欠損マウス(GLAST欠損マウス)を用いて、アポE含有リポプロテインが神経保護効果を発揮するかを検討し、それと同時に詳細な神経保護機構を、初代培養網膜神経細胞を用いて解析する実験計画を立てた。先行して行った初代培養網膜神経細胞による研究では、神経細胞培養液中に興奮性アミノ酸(グルタミン酸)を添加することで神経障害を誘導した。細胞内シグナル伝達系の解析の結果、網膜神経節細胞のグルタミン酸による細胞死は、ミトコンドリアを介したカルシウム依存性であり、アポE含有リポプロテインは、このカルシウム流入を阻害することで神経保護効果を発揮することが明らかとなった。またコンパートメント培養法を用いた実験で、グルタミン酸神経毒性は、神経細胞の細胞体周辺部で誘導されることが示された。緑内障モデルマウスを用いた予備実験では、弱いながらも神経保護効果が観察された。本研究で得られた実績により、緑内障治療薬の開発に繋がると考えられる視神経変性機構およびアポE含有リポプロテインによる神経保護機構の一端が明らかとなった。
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日本薬理学雑誌
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http://sendou.kuma-u.jp/research/hayashi.html
