抗炎症脂質N-アシルエタノールアミンを代謝するリソソーム酵素の解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790295
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 坪井 一人 香川大学, 医学部, 助教 (80346642)
• キーワード: 脂質 / 酵素 / 生理活性 / 生体分子

研究概要

N-アシルエタノールアミン(NAE)は動物組織中に存在して抗炎症や鎮痛・食欲抑制などの生物活性を示す脂質メディエーターであるが、その生体内における合成や分解に関しては不明な点が多い。本研究課題において平成23年度は、NAEの分解に関わるリソソーム酵素であるNAE水解酸性アミダーゼ(NAAA)に着目して以下の成果を得た。まず、NAAAの阻害剤として脂溶性アミンであるペンタデシルアミンやトリデシル2-アミノ酢酸を開発した。50%阻害濃度はそれぞれ5.7μMと11.8μMであり、阻害様式は競合的であった。両化合物ともに、NAAAのアイソザイムである脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)に対する阻害活性は認められず、さらに活性の強い特異的阻害剤を開発する際の骨格として有用であると考えられた。さらにNAAA活性を促進する内因性分子として、コリンもしくはエタノールアミンを含有するリン脂質やジヒドロリポ酸を見出し、リソソーム内でこれらの生体分子がNAAAの活性化に貢献する可能性が示唆された。また、FAAH欠損マウズの種々の臓器におけるNAAAの遺伝子発現に関して検討を行ったが、野生型と比べて発現レベルに差は見られず、当該欠損マウスにおけるNAAAの代償的な上昇は認められなかった。併せて脳におけるNAEの生合成経路の解析を行い、これまでに検討されてきたO-ジアシル型だけでなく、O-アルケニルアシル型(プラスマローゲン型)のN-アシル化エタノールアミンリン脂質もNAEの前駆体となることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of peroxisomal lipid metabolism by catalytic activity of tumor suppressor H-rev107 (2012)
  • 著者名/発表者名: Uyama, T., Ichi, I., Kono, N. Inoue, A., Tsuboi, K., Jin, X.-H., Araki, N., Aoki, J., Arai, H., and Ueda, N
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 ページ: 2706-2718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous molecules stimulating N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Tai, et al
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience
  • DOI: 10.1021/cn300007s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipophilic amines as potent inhibitors of N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Yamano, et al
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] 三本鎖のリン脂質N-アシルホスファチジルエタノールアミンの動物組織における代謝 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人, 宇山徹, 上田夏生
  • 雑誌名: 生化学 巻: 83 ページ: 485-494
  • 査読あり
• [雑誌論文] 食欲抑制メディエーターとしてのオレオイルエタノールアミド (2011)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生, 坪井一人, 宇山徹
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 604-607
• [雑誌論文] Studies on the anorectic effect of N-acylphosphatidylethanolamine and phosphatidylethanolamine in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Niels Wellner, et al
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: 1811 ページ: 508-512
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2011.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic formation of N-acylethanolamines from N-acylethanolamine plasmalogen through N-acylphosphatidylethanolamine-hydrolyzing phospholipase D-dependent and-independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Tsuboi, et al
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: 1811 ページ: 565-577
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2011.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymological analysis of the tumor suppressor A-Cl reveals a novel group of phospholipid-metabolizing enzymes (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoki Shinohara, et al
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 52 ページ: 1927-1935
  • DOI: 10.1194/jlr.M015081
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂質メティエーターとして機能するN-アシルエタノールアミンの分解酵素とその阻害薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人, ら
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 138 ページ: 8-12
• [学会発表] マウス全脳におけるエタノールアミン含有脂質の分子種分析と関連酵素の基質特異性解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池松夏紀, ら
  • 学会等名: 第50回日本薬学会日本薬剤師会日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: サンポートホール高松かがわ国際会議場(香川県)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] がん抑制遺伝子群HRASLSファミリーはリン脂質代謝酵素として機能する (2011)
  • 著者名/発表者名: 篠原尚樹, ら
  • 学会等名: 第50回日本薬学会日本薬剤師会日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: サンポートホール高松かがわ国際会議場(香川県)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] レシチン・レチノール・アシルトランスフェラーゼにホモロジーを示すがん抑制遺伝子HRASLSファミリー・メンバーのリン脂質代謝酵素活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上田夏生, ら
  • 学会等名: 第332回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] N-アシル化プラズマローゲンリン脂質からのN-アシルエタノールアミンの生合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坪井一人, ら
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Phospholipase A/Acyltransferase (PLA/AT)ファミリーの細胞内におけるN-アシルホスファチジルエタノールアミン生合成への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹, ら
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] The tumor suppressor A-Cl has an N-acyltransferase activity involved in NAPE formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoki Shinohara, et al
  • 学会等名: 21st Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • 発表場所: Pheasant Run (St.Charles, IL, USA)
  • 年月日: 2011-07-06
• [学会発表] LRATに相同性を示す癌抑制遺伝子群HRASLSファミリーの脂質代謝酵素活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹, ら
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島県)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 癌抑制遺伝子群HRASLSファミリー・メンバーHRASLS1のリン脂質代謝酵素活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇山徹, ら
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: ホテル東京ガーデンパレス(東京都)
  • 年月日: 2011-05-12
• [備考]
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~biochem/index.html