四肢異常を伴う眼球低形成の責任遺伝子MLA1同定と機能解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790333
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 増子 精視 (西山 精視) 横浜市立大学, 医学研究科, 技術吏員 (00535817)
• キーワード: 眼球低形成 / 四肢異常 / 常染色体劣性遺伝 / マウス

研究概要

稀なヒト劣性遺伝性疾患であるMicrophthalmia with limb anomalies(MLA)は、眼球低形成と四肢の形成異常を主徴とする常染色体劣性遺伝性疾患である。沖縄、レバノン、トルコから貴重なMLAの家系4家系を解析する機会を得て、高密度SNPアレーを用いた連鎖解析を行い、候補遺伝子領域の特定から3家系に於いて責任遺伝子SMOC1のホモ接合性変異を特定した。Sleeping beauty systemにより作成されたトラップマウスでSmoc1異常が報告されているマウスを入手し、交配によりSmoc1異常のみを有するマウスを単離した。このSmoc1トラップマウスモデルの解析において同マウスでMLA患者で特徴的な視神経の形成不全と小眼球症、および合指症や腓骨の低形成などの四肢形成異常が高頻度に認められた。またモデルマウスの四肢発生に於いてBMPシグナルの減少(異常)が、趾間部での細胞死の減少をもたらし、これが合指症の原因となっている可能性が強く示唆された。本年度は遺伝子異常の特定されなかった血族婚家系1家系の遺伝学的解析を集中的に進めた。両親と患者の3名からなる家系で3名全員を次世代シーケンスを用いて全エクソン領域をシーケンスした。ホモ接合性仮説および複合ヘテロ接合性仮説に基づき候補バリアントの絞り込みを進めた。

研究成果

• [雑誌論文] SMOC1 is essential for ocular and limb development in humans and mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada I, et al., Nishiyama K, et al
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 88 ページ: 30-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternal mosaicism of aSTXBP1 mutation in Ohtahara syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, et al., Nishiyama K, et al
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 80 ページ: 484-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early infantile epileptic encephalopathy associated with the disrupted gene encoding Slit-Robo Rho GTPase activating protein 2 (SRGAP2) (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, et al., Nishiyama K, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet Part A 巻: 158 ページ: 199-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in POLR3A and POLR3B encoding RNA polymerase III subunits cause an autosomal recessive hypomyelinating leukoencephalopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, et al., Nishiyama K
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 90 ページ: 86-90
  • 査読あり