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MicroRNA(miRNA)は蛋白質をコードしない22塩基程度の短いRNAで、標的となるmRNAにハイブリダイズしてmRNAを分解あるいは翻訳を抑制することで遺伝子発現を制御する。私は最近マイクロアレイを用いて胃癌22症例の癌組織におけるmiRNAの発現を網羅的に解析した。その結果、胃癌で最も顕著に発現低下するmiRNAとしてmiR-375を発見した。本課題では胃癌におけるmiR-375発現低下の1メカニズム、2臨床病理学的意義、3生物学的意義の解明を目的とした。昨年度は胃癌におけるmiR-375発現低下のメカニズムについて主に解析を行い、(1)miR-375がエピジェネティックな発現制御を受けていること、(2)miR-375は上皮内癌(Carcinoma in situ)の段階ですでに発現が低下していることがわかった。これらの結果を合わせると、miR-375は胃癌の初期に、エピジェネティックなメカニズムにより発現抑制されることが示唆された。本年度は、miR-375の標的遺伝子の同定と細胞生物学的機能の解明を目的とし、解析を行った。まず、我々はmiR-375に癌抑制能が認められるか、培養細胞を用いた解析を行った。その結果、miR-375の導入により、胃癌細胞の生存能が低下することを明らかにした。さらに、生存能低下にアポトーシスが関与することを明らかとした。アポトーシスの誘導のメカニズムを明らかにするため、miR-375導入細胞を用いて様々なタンパク質のリン酸化状態を解析した。その結果、miR-375のアポトーシス誘導にはPDK1と14-3-3ζの発現低下が関与することが明らかとなった。研究期間内に得られた結果をまとめると、miR-375はほぼ全ての胃癌症例で発現低下しており、外部から再導入してやることでPDK1、14-3-3ζなどを介したアポトーシスが誘導され、腫瘍抑制能を発揮することが示唆された。胃癌は我が国の癌死亡率第2位を占めるにもかかわらず、発症のメカニズムはまだほとんどわかっていない.以上の結果は、胃癌発症のメカニズム解明、多くの胃癌症例を対象とした新規の治療薬開発に貢献すると考えている。
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