| 研究概要 |
本年度は、polyI:Cの投与によって活性化された腫瘍随伴マクロファージ(tumor-associated macIophages,TAM)の癌細胞傷害活性に関わるエフェクター分子の同定と機能変化の解析を行った。3LL癌細胞株の移植マウスにpolyI:Cを腹腔内投与したのち腫瘍を観察すると、早期に出血性壊死を起こしていた。PolyI:C投与による壊死や腫瘍増殖の抑制は、TNF-αのノックアウトマウスでは全く観察されなかった。腫瘍内のTNF-αを調べると、polyI:C投与後すぐに発現がみられ、その主な産生細胞はTAMであった。PolyI:Cは、TLR3-TICAM-1経路とMDA5-IPS-1経路を活性化する。TICAM-1ノックアウトマウスでは、腫瘍内でのTNF-α産生はほぼ完全にキャンセルされ、IPS-1ノックアウトマウスではキャンセルされなかった。PolyI:Cで活性化したTAMによる細胞傷害活性は、TNF-αの産生量に相関し、その中和抗体で阻害された。マクロファージの形質は、遺伝子の発現パターンからM1およびM2に分類される。M1形質は抗腫瘍活性と関連する一方、M2形質は腫瘍増殖の促進と関連する。多くの場合、TAMはM2形質を示し、腫瘍の成長を補助している。PolyI:Cの刺激により、TAMではTNF-αを含むM1関連遺伝子群の発現が誘導され、M2関連遺伝子群の発現はほとんど変化しなかった。さらに、M1関連遺伝子群の発現は、TICAM-1のノックアウトマウス由来のTAMでほぼキャンセルされ、IPS-1ノックアウトマウス由来のTAMではほとんど変化しなかった。よって、polyI:CはTAMのTLR3-TICAM-1経路を選択的に活性化し、M1形質を付与すること、それにより発現誘導されたTNF-αによって3LL腫瘍の増殖抑制が起こることが明らかになった。
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