| 研究概要 |
本研究の目的は、カロリー制限(CR)の抗老化機構をp53とFoxO1の相互作用という観点から解明することである。酸化ストレス後のp53, FoxO1のCR特異的動態を検討するために、酸化ストレスによるDNA傷害を引き起こすDoxorubicin (Dox)を投与後、経時的にp53, FoxO1により転写制御されるp21のmRNA発現レベルを検討した。p21-mRNAレベルは、Dox投与により、対照の自由摂食(AL)マウス肝臓組織において有意に発現が増加した。CRはその発現上昇を抑制した。p53の発現レベルをウエスタンブロットで検討した。通常の方法では、他分子との結合などにより、定量が困難であったが、カラムを用いて、低分子蛋白質を除去することにより、定量可能となった。予備的な解析では、CRによってp53の発現が抑制されることが示唆されている。FoxO1とp53の相互作用を検討するために、現在、FoxO1-ノックアウト(+/-)マウスを用いた解析を行っている。
CRの非腫瘍性疾患抵抗性におけるp53, FoxO1の役割を明らかにするために、P53の活性化がおこる変異マウス(p53(m/+))を導入し、実験動物コロニーを樹立中である。これまでの研究は、p53、FoxO1の相互作用が、CRの抗腫瘍、抗老化作用の程度を決定する要因で有ることを示唆している。非腫瘍性老齢疾患として、Dox誘発心疾患モデルを用いる。野生型CRマウスでは、疾患の抑制が期待できるが、p53, FoxOの発現レベルの変化によって、疾患感受性の増減が予測され、その結果に基づいて、来年度以降各分子のCRにおける抗老化作用における役割を解明する。
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