| 研究課題/領域番号 |
22790421
|
|---|
| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
|---|
研究代表者 |
杉山 圭一 国立医薬品食品衛生研究所, 衛生微生物部, 主任研究官 (80356237)
|
|---|
| キーワード | TLR / ペプチド / マイコトキシン / 敗血症 |
|---|
| 研究概要 |
TLRシグナルの無秩序な亢進が原因となる敗血症は、米国一国においてさえ年間20万名もの死亡者数に達する疾病でありながら、有効な治療薬は上市されていない。本研究は、敗血症治療薬候補分子として特許化したToll-like receptor 4(TLR4)結合性ペプチドSTM28とその変異体、並びに発がん性が認められていないマイコトキシンのDeoxynivalenol(DON)のTLRシグナルへの抑制効果を知的アドバンテージとして、これらTLRシグナル抑制分子群の機能解析を実施すると同時に、同分子群の敗血症の治療薬のリードコンパウンドとしてのブラッシュアップを進め、臨床試験への供試を目指す。本年度は、in vitroのTLR4シグナルアッセイ系を用いて、DONの同伝達系阻害部位の同定を試みた。
マウスマクロファージ様細胞RAW264をDON存在下においてLipopolisaccharide(LPS)で刺激しTLR4の細胞内シグナル伝達に対する影響を検討した。TLR4細胞内シグナル伝達の下流に存在するLPS誘導性NF-kB依存性レポーター活性のDONによる濃度依存的な抑制が確認された。また、転写因子NF-kBの活性化に関与するLPS誘導性IRAK-1のリン酸化もDONが抑制することも確認した。更に、TLR4分子のアダプター分子であり、同シグナル伝達に関与するMyD88をDONがダウンレギュレーションする可能性を見いだした。即ち、TLR4シグナルを構成する2経路のうち、MyD88を介するシグナル伝達経路については、MyD88のダウンレギュレーションがDONによるTLR4シグナル抑制の分子基盤の一つである可能性が示唆された。本結果は、これまでに明らかにしたDONによるTLR9等のTLR4以外のMyD88依存経路を介したシグナル伝達経路に対するDONの阻害作用と矛盾しない。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DONによるTLR4シグナル抑制機序の解明に関しては、順調に研究が進んでいると判断している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
STM28のTLR4シグナル抑制機序の分子基盤の解明については、TLR4との相互作用以外の観点からも解析を進めたい。
|
