研究課題
申請者は新規ピロリドン誘導体に注目し、誘導体の1つであるsunifiramについて検討した。電気生理学的検討の結果、sunifiramは記憶学習の指標である海馬の長期増強現象(LTP)を有意に増強し、その増強にはsunifiramのNMDA受容体グリシン結合部位への作用が重要であることを見出した。一方、NMDA受容体ポリアミン結合部位の関与は認められなかった。さらに、sunifiramはNMDA受容体グリシン結合部位を介して、細胞内のProtein kinase C(PKC)を賦活化すること、PKCの賦活化にはSrc kinaseを活性化することも同様に見出した。一方、申請者はこれまで記憶学習に必須の分子であるカルシウム/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMキナーゼII)がLTPおよび記憶形成に重要であることを報告しており、本研究においてもsunifiramによりCaMキナーゼIIが有意に賦活化することを見出した。CaMキナーゼIIの賦活化には少なくともNMDA受容体グリシン結合部位の活性化およびPKCによるNMDA受容体NR1サブユニットの活性化が重要であることも見出した。以上より、sunifiramはCaMキナーゼIIおよびPKCの賦活化を介して認知機能調節を行うことが示唆された。そこで、申請者は実際に認知機能異常を誘発するモデルマウスを用いて、sunifiramの効果について検討した。嗅球摘出マウス(OBXマウス)は神経変性疾患を惹起し、認知機能障害を発現するモデルマウスである。SunifiramはOBXマウスに認められる認知機能障害を有意に改善すること、電気生理学的検討より、OBXマウスの海馬において低下が認められるLTPを有意に改善することを見出した。本研究結果より、sunifiramにはCaMキナーゼIIおよびPKCの賦活化を介した認知機能改善効果を有することが明らかになり、今後、より詳細な検討を行い、sunifiramの認知症へ適応できる様、研究を実施する予定である。
すべて 2011
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (10件)
Brain Res
巻: 1419 ページ: 97-104
J.Pharmacol.Sci.
巻: 117 ページ: 6-11
J.Neurochem.
巻: 117 ページ: 879-891
Neurosci.Behav.Physiol.
巻: 41 ページ: 233-242
Hippocampus
巻: 21 ページ: 678-687
Mol.Cell.Neurosci.
巻: 46 ページ: 101-107
