研究課題
高脂肪・高コレステロール飼料(HFC)を脳梗塞易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)の亜系統(SHRSP5/Dmcr)に与えると、短期間で肝臓に著明な脂肪の蓄積、肝炎・線維化に進展する。しかし、SHRSPにHFCを摂取させた場合、これらへの進展は軽度である。この研究では、両系統にHFCを摂取させ、肝臓のコレステロール及びその代謝(異化)産物である胆汁酸動態に関与する因子を比較し、それらと肝線維化発生メカニズムとの関連の解析を行った。HFC8週間摂取により、SHRSPでは軽度な肝線維化が認められたのに対し、SHRSP5/Dmcrでは高度な線維化に進展していた。コレステロール動態に関連する因子として、カイロミクロンの取り込みに関与するLRP1のmRNA発現量はHFC8週間摂取によりSHRSPでは低下していたが、SHRSP5/Dmcrでは低下していなかった。しかし、蛋白発現量は共に低下しており、差は認められなかった。胆汁酸動態に関連する因子では、胆汁酸の胆管排泄に関与するBSEPのmRNA・蛋白発現量がHFC8週間摂取でSHRSP5/Dmcrでのみ低下していた。また、血中への排泄に関与する輸送体MRP3の発現量は両ラットで共に増加しており、特にSHRSP5/Dmcrで多く発現していた。さらに、胆汁酸の解毒に関与する薬物代謝酵素の1つであるUGT1A6活性はSHRSP5/Dmcrラットでのみ低下していた。以上のことから、HFC摂取により高度な線維化に進展したSHRSP5/Dmcrでは肝臓内に胆汁酸が蓄積することによって毒性が発現し、壊死を誘導し肝線維化発症の原因となったことが示唆された。
すべて 2011 2010
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (20件)
Toxicology
巻: (印刷中 未定)
Environmental Health Perspective
巻: 118(11) ページ: 1557-1563
