肥満に関連した分子異常を標的とした消化器発癌予防に関する研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22790638
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90402198)
• キーワード: 肥満 / 発癌予防 / 大腸癌 / 肝細胞癌

研究概要

本研究は、肥満や糖尿病に関連した様々な分子異常(インスリン抵抗性の出現、IGF/IGF-1受容体の過剰活性、adipocytokineの不均衡、内臓脂肪の増加に伴う慢性炎症状態の惹起、酸化ストレスの亢進等)が消化器発癌、特に肝および大腸発癌に及ぼす影響を明らかにすること、またこれらの分子異常を改善することで、肥満に関連した大腸および肝発癌が抑制できるか検討することで、臨床の場において有益な発癌予防法(薬)および診断法を開発することを目的とする。今年度の研究成果であるが、まず根治的治療を行ったStage Iの肝細胞癌患者を対象にした臨床試験において、早期治療後再発の予測因子として、術前のインスリン抵抗性が有用であることを明らかにした。基礎研究では、分岐鎖アミノ酸製剤がインスリン抵抗性の改善、IGF/IGF-1受容体シグナルの活性化抑制、血清レプチン値の低下、肝細胞の増殖活性抑制、肝臓の脂肪化および線維化の改善を介して、マウスの肥満関連肝腫瘍形成を有意に抑制することを明らかにした。またstatin製剤(pitavastatin)が、脂質異常の改善、血清アディポネクチンの上昇およびレプチンの低下、慢性炎症状態の抑制(大腸粘膜のTNF-α、IL-6、IL-18、COX-2の発現低下と血清TNF-α、IL-6、IL-18の低下)、および大腸粘膜におけるAMPK蛋白の活性化を介して、マウスの肥満関連大腸発癌を有意に抑制することを明らかにした。これらの研究結果は、分岐鎖アミノ酸製剤やstatinが、肥満・糖尿病に関連した分子異常を標的とすることで肝および大腸発癌予防を実践した可能性、すなわち栄養学的介入および薬剤投与によるこれらの分子異常の改善は、肥満関連肝および大腸発癌の有効な予防法となりうる可能性を示唆するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] (-)-Epigallocatechin gallate inhibits growth and activation of the VEGF/VEGFR axis in human colorectal cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Yasuda Y, Kubota M, Adachi S, Tsurumi H, Hara Y, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: 185 ページ: 247-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pitavastatin inhibits azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Kubota M, Hata K, Hirose Y, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 1701-1707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary supplementation with branched-chain amino acids suppresses diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-db/db mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasa J, Shimizu M, Shiraki M, Shirakami Y, Sakai H, Terakura Y, Takai K, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 460-467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin resistance raises the risk for recurrence of stage I hepato cellularcarcinoma after curative radiofrequency ablation in HCV-positive patiens : A prospective, case-series study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Nishigaki Y, Shimizu S, Naiki T, Hayashi H, Uematsu T, Sugihara J, Tomita E, Shimizu M, Nagaki M, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 376-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic ablation of Tnfalpha demonstrates no detectable suppressive effect on inflammation-related mouse colon tumorigenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Yamada Y, Shimizu M, Saito K, Moriwaki H, Hara A.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact 巻: 184 ページ: 423-430
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ5「肝発癌・進展とインスリン抵抗性」インスリン抵抗性とIGF/IGF-1受容体シグナルを標的とした肥満関連肝発癌予防 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、岩砂淳平、森脇久隆
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20100527-28
• [学会発表] シンポジウム2「消化器癌と栄養療法」分枝鎖アミノ酸製剤(BCAA)を用いた肥満関連肝および大腸発癌の予防 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水雅仁、白木亮、森脇久隆
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20100422-24